Первичным патогенетическим механизмом развития болезни Паркинсона является гибель нейронов черной субстанции (pars compacta), дающих дофаминергические проекции в полосатое тело, хвостатое ядро и ограду. Предполагается, что нейродегенеративные изменения запускаются по механизму глутаматной нейротоксичности.
Первыми из антагонистов NMDA-рецепторов для лечения болезни Паркинсона стали с успехом применять низкоаффинные канальные блокаторы амантадин и мемантин (Danysz et al., 1997). Эти вещества были введены в клиническую практику в середине 1970-х гг., когда доминирующим методом лечения болезни Паркинсона было применение дофаминопозитивных средств. Поэтому наличие дофаминомиметической активности у амантадина и мемантина принимали как само собой разумеющееся. Однако в экспериментальных исследованиях так и не было подтверждено прямого взаимодействия этих веществ с дофаминовыми рецепторами или дофаминовым метаболизмом. К концу 1980-х гг. удалось обнаружить, что многие антагонисты NMDA-рецепторов предотвращают нейротоксическое действие селективных до- фаминергических токсинов МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), МРР+ (1-метил-4-фенилпиридиний), а также метамфетамина, что привело к пересмотру механизма действия амантадина и мемантина (Sonsalla et al., 1989; Greenamyre, O'Brien, 1991; Turski et al., 1991).
Клиническая эффективность антагонистов NMDA-рецепторов, очевидно, основывается на нескольких взаимодополняющих механизмах. В регионах мозга, ответственных за планирование, инициацию и осуществление моторной активности (например полосатое тело, префронтальная кора, черная субстанция), дофамин- и глутаматергические проекции тесно переплетаются, формируя специфические синаптические триады (Carlsson, Carlsson, 1990; Christoffersen, Meltzer, 1995; Iversen, 1995; см. также гл. 6). Глутаматные рецепторы различных подтипов регулируют пресинаптическое высвобождение дофамина и наоборот. Существуют также неоспоримые свидетельства взаимодействия этих медиаторных систем на постсинаптическом, а также на гетеросистемном уровне.
Многие антагонисты обладают непрямой дофаминомиметической активностью. Например, высокоаффинные канальные блокаторы усиливают пресинаптическое высвобождение дофамина (Wedzony et al., 1993; и др.), хотя этот эффект, очевидно, не опосредован NMDA-рецепторами (Kiss et al., 1994). Одной из классических экспериментальных моделей паркинсонизма является поведение вращения у крыс с односторонними разрушениями дофаминовых пресинаптических терминалей в черной субстанции, помимо всего прочего приводящими к унилатеральной сенситизации постсинаптических дофаминовых рецепторов. Введение дофаминомиметиков с пресинаптическим механизмом действия (например амфетаминов, кокаина) сопровождается контралатеральными вращениями. Инъекции дофаминомиметиков с постсинаптическим механизмом действия (например апоморфин) приводят к ип- силатеральным вращениям.
Введение высокоаффинных канальных блокаторов вызывает контралатеральные вращения, указывающие на наличие пресинаптического компонента действия. Использование низкоаффинных канальных блокаторов (амантадин, мемантин) приводит к ипсилатеральным вращениям (Danysz et al, 1997). Постсинаптический механизм действия антагонистов NMDA-рецепторов подтверждается также тем, что у животных с истощенными нейрональными запасами дофамина (например посредством введения вещества, усиливающего пресинаптический выброс дофамина,— резерпина) введение антагонистов NMDA-рецепторов стимулирует локомоторную активность (Stair, Starr, 1994), а также усиливает способность дофаминопозитивных средств (ь-ДОФА, апоморфин) устранять паркинсоноподобную симптоматику, т. е. мышечную ригидность и акинезию (Carlsson, Carlsson, 1989; Klockgether, Turski, 1990).
Более того, известно, что активация постсинаптических NMDA- и Dj-дофаминовых рецепторов приводит к противоположным изменениям в уровне цАМФ- зависимого фосфорилирования белка DARPP-32 (Halpain et al., 1990), указывая на возможность наличия у антагонистов NMDA-рецепторов косвенных дофаминопозитивных свойств на субклеточном уровне.
Вопрос о том, что является мишенью антипаркинсонического действия антагонистов NMDA-рецепторов, не чисто теоретический вопрос, он напрямую связан с определением вероятности возникновения характерных побочных эффектов. У животных г неизмененной дофаминергической функцией психомоторная стимуляция является характерной для действия высокоаффинных канальных блокаторов NMDA-рецепторов, обладающих выраженным аддиктивным и психотомиметичес- ким потенциалом (см. гл. 2.7.1). В то же время низкоаффинные блокаторы и конкурентные антагонисты не усиливают метаболизм дофамина в базальных ядрах, значительно меньше или совсем не стимулируют локомоторную активность при введении интактным животным и уменьшают локомоторные стимулирующие свойства и ад- диктивный потенциал наркотиков психостимулирующего типа действия (Bubser et al., 1992; Loscher, Honack, 1992; Balster, Willetts, 1996).
Другой механизм антипаркинсонического действия антагонистов NMDA-рецепторов был предложен Di Chiara и Morelli (1993), предположившими, что в основе антипаркинсонической активности антагонистов NMDA-рецепторов может лежать уменьшение D, -зависимого высвобождения ацетилхолина в полосатом теле. Известно, что холинергические нейроны полосатого тела находятся под тоническим возбуждающим контролем глутаматергических проекций из коры головного мозга (Consolo et al., 1990). Предполагается, что усиление дофаминзависимого высвобождения ацетилхолина в полосатом теле при паркинсонизме происходит за счет дисбаланса тормозных и возбуждающих влияний на ГАМК-ергические нейроны полосатого тела, которые находятся под тоническим воздействием дофаминергических проекций из черной субстанции (отсутствуют при паркинсонизме!), глутаматергических проекций из коры и холинергических проекций, локализованных в пределах полосатого тела. Активация ГАМК-ергических нейронов через черную субстанцию (pars reticulata) и таламус опосредованно стимулирует глутаматергические нейроны коры головного мозга, одним из следствий чего является усиление возбуждающих проекций на холинергические нейроны полосатого тела. Поэтому, по аналогии с м-холиноблокаторами, антагонисты NMDA-рецепторов оказывают косвенное холинонегативное действие (предотвращают синаптическое высвобождение ацетилхолина) (Damsma et al., 1991) и обладают антипаркинсоническими свойствами.
Еще один важный принцип, регулирующий использование антагонистов NMDA- рецепторов для лечения болезни Паркинсона, основан на данных о том, что разрушение дофаминергических нейронов может быть следствием длительного повышения внеклеточной концентрации глутамата (Lancelot et al., 1995). Именно поэтому применение антагонистов NMDA-рецепторов представляется исключительно перспективным для предотвращения прогрессирования заболевания. В единственном на данный момент клиническом исследовании установлено, что применение антагонистов NMDA-рецепторов продлевает срок жизни пациентов с болезнью Паркинсона (Uittietal., 1996).
В большинстве экспериментальных работ используется системный путь введения антагонистов NMDA-рецепторов, что, возможно, создает не совсем точное представление об анатомическом субстрате действия этих веществ. Хотя одной из особенностей патогенеза болезни Паркинсона является разрушение нейронов в черной субстанции, это не указывает на первичность таких разрушений, не исключает поражения других регионов, а также не дает оснований делать обобщения в отношении паркинсонизма как клинического синдрома в целом. Действительно, локальное введение антагонистов NMDA-рецепторов в полосатое тело стимулирует локомоторную активность животных (Schmidt, 1986), а также ослабляет каталепсию, вызванную антагонистом дофаминовых рецепторов галоперидолом (одна из экспериментальных моделей паркинсонизма; Schmidt, Bubser, 1989).
Имеющиеся данные позволяют предполагать, что полосатое тело — одна из основных мишеней антипаркинсонического действия антагонистов NMDA-рецепторов. Полосатое тело получает обширные глутаматергические проекции из премоторных, моторных и ассоциативных зон коры головного мозга (Шаповалова и соавт., 1992; Mogenson, 1987; и др.). Повышение активности этих проекций (т. е. избыточное высвобождение глутамата) способно не только истощать за счет длительной стимуляции запасы дофамина в пресинаптических терминалях дофаминергических проекций из черной субстанции, но и оказывать нейротоксическое действие на проекционные нейроны полосатого тела (Lancelot et al., 1995). Поскольку полосатое тело — важнейший интерфейс, обеспечивающий сенсомоторное сопряжение, оно ответственно за инициацию движения (Mogenson, 1987). Именно нарушения в контроле двигательной активности (запуск и прекращение) являются одними из основных симптомов паркинсонизма. В гл. 6 представлена гипотеза о механизмах организации сенсомоторного сопряжения в полосатом теле и сопряженных областях. Согласно этой гипотезе, нарушения в координированной активности могут происходить при поступлении в полосатое тело избыточной информации, передаваемой посредством глутаматергических проекций. Снижение глутаматергической активности путем введения антагонистов глутаматных рецепторов может служить своего рода фильтром, который восстанавливает нормальное (физиологическое) соотношение уровней

Таблица 2.3. Терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторов при болезни Паркинсона
Экспериментальная Канальные модель блокаторы	Конкурентные антагонисты	Глициновые антагонисты	Полиаминовые антагонисты
Дофаминомиметическая + активность	+/	-	-
Нейропротективное + действие	+	+	-

шум-сигнал. Эта гипотеза косвенно подтверждается ухудшением клинической симптоматики после стимуляции NMDA-рецепторов путем введения агониста глициновых рецепторов милацемида (нролекарство; Giuffra et al, 1993).
В настоящее время различные антагонисты NMDA-рецепторов проходят клинические испытания (Montastruc et al., 1997; Parsons et al., 1998). Полученную информацию можно обобщить следующим образом. Из всех классов антагонистов NMDA- рецепторов только канальные блокаторы эффективны без всяких сомнений (табл. 2.3). Правда, в недавних клинических испытаниях декстрометорфана не обнаружено значимого терапевтического эффекта. Не был получен положительный результат также при клинических испытаниях ингибитора высвобождения глутамата ламотриджина (Montastruc et al., 1997). Антагонисты He-NMDA-рецепторов малоэффективны в эксперименте (Hauber, Andersen, 1993; и др.).
В то время как перспективы применения антагонистов NMDA-рецепторов для противосудорожной и противоишемической терапии пока еще неясны, скорейшее использование этих веществ для лечения болезни Паркинсона может оказаться не только желанным, но даже и необходимым. Такое мнение основано на данных о нейротоксическом действии самого дофамина (Lieb et al., 1995) и, возможно, многих до- фаминомиметиков, которые подобно ь-ДОФА увеличивают продукцию свободных радикалов в черной субстанции и сами могут усугублять течение заболевания (Rosenberg et al., 1991; Smith et al., 1994).
Хотя амантадин и мемантин, например, успешно используются в клинике, все вышесказанное указывает на то, что перспективы применения антагонистов NMDA- рецепторов различных классов при болезни Паркинсона связаны с сочетанным применением их с классическими антипаркинсоническими средствами. Так, установлено, что антагонисты NMDA-рецепторов устраняют нестабильность (колебания) терапевтического эффекта ь-ДОФА (Papa, Chase, 1996; Blanchet et al., 1997). Более того, антагонисты NMDA-рецепторов пролонгируют терапевтически полезные эффекты L-ДОФА (Papa, Chase, 1996), устраняют дискинезии, вызываемые этим средством (Papa, Chase, 1996; Blanchet et al., 1997).