В этой главе мы опишем основные классы антибиотиков н попытаемся проиллюстрировать взаимосвязь между их химическим строением и биологическими свойствами, в особенности их антибактериальной активностью, механизмами устойчивости к ним и токсикологическими свойствами. Знание таких взаимосвязей создает основу для рационального поиска новых производных антибиотиков. Химическая модификация антибиотиков представляет собой результат практического использования информации, полученной в экспериментах, и направлена на создание новых препаратов с более эффективным терапевтическим действием.
А. ОСНОВЫ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ
СТРУКТУРОЙ и активностью
Активность антибиотика на молекулярном уровне можно охарактеризовать его способностью образовывать комплекс с той или иной макромолекулой (например, с белком или нуклеиновой кислотой), необходимой для роста бактериальной клетки, в результате чего эта макромолекула становится нефункциональной. За исключением случаев, когда между антибиотиком и макромолекулой образуется ковалентная связь, комплекс формируется за счет так называемых слабых связей между определенными химическими группами антибиотика и макромолекулы. Обычно энергии только одной такой связи недостаточно для образования стабильного комплекса. Поэтому для ингибирования функции макромолекулы необходимо, чтобы образовалось нескольких слабых связей между несколькими функциональными группами антибиотика и макромолекулы.
Прочность слабой связи зависит от расстояния между взаимодействующими атомами. Несколько достаточно прочных связей между двумя молекулами могут образоваться только в случае, когда пространственная структура антибиотика позволяет подойти на достаточно близкое расстояние к макромолекуле нескольким его функциональным группам. Поэтому мы может рассматривать молекулу антибиотика как жесткую структуру — остов, несущий и фиксирующий в правильном положении функ
циональные груггпы, способные взаимодействовать с данной макромолекулой. Интуитивно ясно, что в очень небольших молекулах любое изменение структуры будет вызывать изменение положения функциональных групп, участвующих в образовании связей, приводя к потере активности. Очевидно также, что структура более крупных молекул может изменяться таким образом, что это не скажется на реакционной способности функциональных групп или на их относительном расположении.
Исследование взаимосвязи между химической структурой и биологической активностью антибиотика заключается в выявлении функциональных групп, непосредственно определяющих активность антибиотика на молекулярном уровне, и в выяснении возможности изменений структуры молекулы, не приводящих к потере ее активности.
Б. ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПРИРОДНЫХ АНТИБИОТИКОВ
Изменения свойств молекулы, которые не влияют на ее активность на молекулярном уровне, т. е. на способность антибиотика образовывать комплекс с макромолекулой в бактериальной клетке, имеют важное значение для биологической активности in vivo и для практической ценности этого антибиотика. Более или менее значительные модификации исходной молекулы могут сопровождаться существенными изменениями таких ее свойств, как способность проникать через клеточную мембрану, поступать в ткани организма хозяина, восприимчивость к действию различных ферментов.
В 50-х годах к возможности значительного улучшения лечебных свойств антибиотиков с помощью химической модификации природных продуктов относились весьма скептически. Эти взгляды основывались на безуспешности попыток модификации препаратов, применявшихся в то время, и на убеждении, что невозможно повысить активность природного продукта.
Первый аргумент был совершенно неправомочен, поскольку при этом подразумевалось, что все антибиотики являются представителями одного класса, и свойство, справедливое только для некоторых случаев, приписывалось всем антибиотикам. Что же касается высказывания о том, что природу невозможно улучшить, то это действительно так, если речь идет о продукте, являющемся результатом естественного отбора, действующего в течение миллионов лет. Однако в случае антибиотиков этот естественный отбор так или иначе был направлен на выживание организма-продуцента в природной среде обитания, но, конечно, не на повышение терапевтической активности антибиотика, а именно это последнее и является для нас мерой «улучшения».
Результаты, обсуждаемые в последующих разделах, достаточно убедительно показывают, какие преимущества дает хи
мическая модификация антибиотиков. Действительно, сегодня •многие антибиотики, применяемые в клинике, являются полу- синтетическими.