Лекция 27 НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

  Наркотические анальгетики растительного и синтетического происхождения избирательно подавляют восприятие боли и повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли, вызывают лекарственную зависимость. Слово «анальгезия» — утрата болевой чувствительности — происходит от греческих слов an — отрицание и algos — боль.
Острое болевое ощущение в ответ на повреждающие раздражители имеет сигнальное значение для организма, участвует в формировании адаптационных реакций. Патологическая боль при соматогенных и нейрогенных болевых синдромах утрачивает сигнальную функцию, становится длительной или даже постоянной, приобретая характер болезни. Примеры соматогенных болевых синдромов — посттравматическая, послеоперационная, миофасциальная боль, боль при воспалении суставов, инфаркте миокарда, злокачественных опухолях. Нейрогенные болевые синдромы — невралгия тройничного и языкоглоточного нервов, фантомно-болевой синдром, таламическая боль, каузалгия.
Природным источником наркотических анальгетиков является опий (греч. opos — сок) — высохший млечный сок снотворного мака (Papaver somniferum). Родина этого растения — Малая Азия. Впервые опий упоминается в клинописных табличках Шумера (IV тысячелетие до н. э.). Действие опия на человека описал греческий врач Теофраст (372 — 287 до н.э.). В Средние века популярность опия как обезболивающего средства возродили Парацельс (1493 — 1541) и Томас Сиденхем (1624 — 1689).
Снотворный мак выращивают по разрешению ООН в разных странах, в том числе в республиках СНГ. В мире ежегодно производится около 2000 т опия, из них для медицинских целей используется 800 т. В состав опия входят алкалоиды (20 %) и балластные вещества (сапонины).
Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру фенантрена имеют морфин (10%), кодеин (0,5 %) и тебаин (0,2 %). Из них анальгетиками являются морфин и кодеин (греч. kodeia — маковая головка). Производные изохинолина папаперин (1 %), носкапин (6 %), лауданозин проявляют свойства миотропных спазмолитиков.
Морфин был выделен из опия ганноверским фармацевтом Вильгельмом Сертюрнером в 1806 г. Название алкалоида дано по имени Морфея — древнегреческого крылатого бога сна, сына Гипноса (греч. morphe — форма, так как бог являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных стихий).
Термином «опиаты» обозначают только природные вещества, получаемые из опия (морфин, кодеин). К опиоидам относят синтетические препараты наркотических анальгетиков.
Ноцицептивная (греч. посео — повреждаю) система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакции на боль (отрицательные эмоции, рефлекторные изменения функций внутренних органов, безусловные двигательные рефлексы, волевые усилия, направленные на устранение болевого воздействия).
В восприятии повреждающих (ноцицептивных) стимулов участвуют свободные неинкапсулированные нервные окончания — ноцицепторы. Механо- и терморецепторы возбуждаются при сильных механических и термических раздражениях. Активацию хеморецепторов вызывают повторное тепловое воздействие, электрический ток, а также химические вещества — алгогены (брадикинин, гистамин, серотонин, ацетилхолин, аденозин, простагландины группы Е, лейкотриены, цитокины, ионы К+ и Н+). Вариантом хеморецепторов являются ваниллоидные рецепторы VR — регуляторы проницаемости катионных каналов. Их агонист — капсаицин (вещество стручкового перца).
Механо- и терморецепторы передают болевые сигналы по миелинизированным волокнам Ав, полимодальные хеморецепторы — по немиелинизированным волокнам С. С активацией миелинизированных афферентов связывают ощущение дискриминационной (различимой по модальности — колющей, режущей), точно локализованной боли (эпикритическая боль). Такая боль длится, пока действует повреждающий стимул.
Возбуждение немиелинизированных волокон сопровождается плохо локализованным, неприятным диффузным жгучим ощущением. Оно возникает от небольших по силе, но длительно повторяющихся раздражений, слегка отсрочено вначале и продолжается уже после прекращения воздействия (протопатическая боль).
Первым интегративным центром, воспринимающим болевые импульсы, являются задние рога спинного мозга. Специфические ноцицептивные нейроны находятся в пластинах 1 и 2, активируются только болевыми импульсами и могут быть сенситизированы повторяющейся стимуляцией. В них
происходят первичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры головного мозга по спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому контралатеральным трактам. Спиноталамический путь оканчивается на специфических вентробазальных ядрах таламуса. Спиноретикулярный и спиномезенцефалический пути достигают неспецифических интраламинарных ядер таламуса после переключений в продолговатом и среднем мозге.
Таламус выполняет функцию коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация. Из специфических ядер таламуса болевые импульсы поступают в первую (С1) и вторую (С2) соматосенсорные области коры больших полушарий. Болевой поток от неспецифических ядер таламуса возбуждает кору лобной доли. Соматосенсорные зоны оценивают локализацию боли. Лобная кора формирует эмоционально-аффективные проявления боли и связанные с ней психические переживания.
Таким образом, ноцицептивная система состоит из двух путей проведения болевых импульсов — специфического и неспецифического.
Специфический (неоспиноталамическии) путь — высокопороговые специфические ноцицепторы (преимущественно механо- и терморецепторы), быстропроводящие афферентные волокна А5, специфические ноцицептивные нейроны (задние рога спинного мозга, вентробазальные ядра таламуса, соматосенсорная кора). Путь является малонейронным, быстрым, проводит пороговую эпикритическую боль.
Неспецифический (палеоспиноталамический) путь — низкопороговые полимодальные ноцицепторы (преимущественно хеморецепторы), медленнопроводящие немиелинизированные С- афференты, неспецифические ноцицептивные нейроны (задние рога спинного мозга, интраламинарные ядра таламуса, кора лобной доли). Этот путь образует многочисленные коллатерали к ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусу. Проводит протопатическую боль. Пространственная и временная суммация слабых раздражений происходит в ядрах таламуса.
Общим нейромедиатором для специфического и неспецифического путей является глутаминовая кислота (при участии АМРА-рецепторов, NMDA-peцепторов, каинатных рецепторов и метаботропных рецепторов Glu1 и Glu2). Глутаминовая кислота, возбуждая постсинаптические AMPA-рецепторы нейронов задних рогов спинного мозга, вызывает быстрые потенциалы действия, приводящие к активации NMDA-рецепторов. В неспецифическом пути в передаче болевых импульсов участвуют также полипептиды — тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А), кальцитонин-генсвязанный пептид, холецистокинин.
При продолжительной боли повышается чувствительность ноцицепторов (при участии ваниллоидных рецепторов), активируются ранее «молчащие» ноцицепторы, в проведение болевых импульсов включаются толстые миелинизированные волокна Ар, возрастает возбудимость нейронов спинного и головного мозга. Боль возникает при воздействиях, не носящих повреждающий характер (аллодиния). Нередко возникает гипералгезия — повышенная чувствительность к болевым раздражителям вследствие нарушения нормального проведения болевого импульса в периферической и центральной нервной системе.
Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование реакций на боль. Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной системы, что ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению передачи болевых сигналов. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы регулируют болевую чувствительность в процессе постоянного взаимодействия. Выделение нейромедиаторов боли тормозят рецепторы опиоидов, каннабиоидов, глицина, ГАМК (А и В типов).
Каннабиоидная1 антиноцицептивная система образована производными арахидоновой кислоты — анандамидом (от слова на языке санскрит «ананда» — блаженство) и 2-арахидонилглицеролом. Эти липофильные нейромедиаторы являются лигандами каннабиоидных рецепторов СВ1 Рецепторы СВ1 синтезируются в спинальных ганглиях и транспортируются по аксонам к болевым окончаниям. Они обнаружены также в задних рогах спинного мозга, продолговатом мозге, околоводопроводном сером веществе, таламусе, амигдале, коре больших полушарий. Каннабиоидные рецепторы СВ2, чувствительные к тем же лигандам, находятся в иммунокомпетентных клетках, оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие.
Каннабиоидные рецепторы при участии G-белков ингибируют аденилатциклазу и снижают синтез цАМФ, активируют митогензависимую протеинкиназу. Рецепторы СВ1 также повышают выход ионов калия из нейронов и снижают вход ионов кальция по каналам P/Q и N типов. Пресинаптические рецепторы СВ1 тормозят выделение глутаминовой кислоты и уменьшают ее эксайтотоксические эффекты.
Опиоидная антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества головного мозга. Аксоны этих нейронов образуют пути к коре больших полушарий, лимбической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и спинному мозгу. Медиаторами опиоидной антиноцицептивной системы являются пептиды:
  • лей-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин);
  • мет-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин);
  • динорфин А (17 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);
  • динорфин В (13 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);
  • Р-эндорфин (31 аминокислота, включая пентапептид мет-энкефалина).

Эндогенные опиоидные пептиды образуются в результате протеолиза проопиомеланокортина, проэнкефалина А и проэнкефалина В (продинорфин). Эти предшественники содержатся в коре больших полушарий, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе, продолговатом, спинном мозге, периферических нервных сплетениях, гипофизе и мозговом слое надпочечников.
В головном мозге млекопитающих идентифицированы эндогенные морфин, кодеин и их производные. В печени крыс открыт биохимический механизм синтеза морфина.
ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
Опиоидные              пептиды и наркотические анальгетики              взаимодействуют с метаботропными
опиоидными рецепторами трех типов — ц, к и 5 (табл.39 и 40):
  • ц-опиоидные              рецепторы              вызывают супраспинальную              (ц1) и спинальную (ц2)              анальгезию,

седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (ц2), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (ц2);
  • к-опиоидные              рецепторы              вызывают супраспинальную              (к3) и спинальную (к1)              анальгезию,

седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);
  • 5-опиоидные              рецепторы              вызывают супраспинальную (51, 52) и спинальную (52)              анальгезию,

гипотермию,              регулируют              познавательную деятельность,              настроение, двигательную              активность,
обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.
Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов

Рецепторы

Селективные лиганды

Эндогенные лиганды

агонисты

антагонисты

Ц

DAMGO1

СТОР2

Мет-энкефалин

Морфин

Р-Эндорфин

Фентанил

к

Кетоциклазоцин

Nor-BNI3

ДинорфинА

Спирадолин

1 Термином каннабиоиды обозначают химические соединения конопли (Cannabis sativa L.), продукты их превращения и синтетические аналоги. Основным психотропным компонентом конопли является Д9-тетрагидроканнабиол.

5

Дельторфин

Налтриндол

Лей-энкефалин


DPDPE4



Примечание. — DAMGO — [D-Ала -Мет-Фен -Гли (ол) ] энкефалин
  1. — СТОР — D-Фен-Цис-Тир-D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH2
  2. — Nor-BNI — нор-биналторфимин
  3. — DPDPE — ^-Пен2-0-Пен5] энкефалин

Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов

Функции

Рецепторы

Влияние агонистов

Анальгезия Супраспинальная Спинальная

М-1, К3, 51, 52

Усиление


.2, К1, 52

Усиление

Эйфория и лекарственная зависимость

ц

Усиление

Психотомиметическое действие

к

Усиление

Седативное действие

ц,к

Усиление

Дыхание

to
к,
,2

Угнетение

Моторика пищеварительного тракта

ц2,к, 5

Обстипация

Диурез

к1

Увеличение

Выделение гормонов: Пролактин

.1

Увеличение

Гормон роста

ц2 и/или 5

Увеличение

Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G-белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (ц, 5) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С-волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.
Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный N^-домен, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный N^-домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности расположены выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится ниже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Наркотические анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминокислот рецептора.
МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ
Наркотические анальгетики являются лигандами опиоидных рецепторов подобно эндогенным опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее влияние опиоидной антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов, преимущественно в центральной части неспецифической проекционной системы.
Наркотические анальгетики нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов; усиливают нисходящий тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы — серотонин и глицин). При введении анальгетиков в малых дозах в спинномозговой канал возникает лечебная анальгезия в течение 12 — 20 ч. Ее механизм — прямая блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при спинальной анестезии нарушают проведение импульсов в задних корешках до их входа в спинной мозг).
Наркотические анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической мембране.
Анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую боль. Уменьшают активацию болевыми импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценки боли. Больные, принимающие наркотические анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается на приятные ощущения и размышления.
В последнее время появились сообщения о синтезе опиоидных рецепторов в спинальных ганглиях при воспалении, сопровождающемся болью. Эти новые рецепторы транспортируются по нервным волокнам в двух направлениях: в спинной мозг, чтобы стать пресинаптическими на окончаниях первичных афферентов, а также в воспаленную ткань. Поступление опиоидных рецепторов в очаг воспаления зависит от пролиферации иммунокомпетентных клеток. Остается неясным, какое значение имеют периферические опиоидные рецепторы для обезболивающего эффекта наркотических анальгетиков. В перспективе возможно создание агонистов периферических опиоидных рецепторов, не обладающих токсическим действием на ЦНС.
ПРЕПАРАТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ИХ АНТАГОНИСТОВ
Классификация лекарственных средств, влияющих на опиоидные рецепторы, приведена в табл. 41. Препараты можно разделить натри группы:
  • анальгетики — полные агонисты (преимущественно ц-опиоидных рецепторов);
  • анальгетики с комбинированным действием — частичные (парциальные) агонисты ц-опиоидных рецепторов со свойствами агонистов или антагонистов к-опиоидных рецепторов (средства этой группы слабее угнетают дыхательный центр и обладают меньшим наркогенным потенциалом);
  • антагонисты опиоидных рецепторов.

Трамадол состоит из двух энантиомеров. Один энантиомер взаимодействует с опиоидными ц- рецепторами, другой нарушает нейрональный захват норадреналина и в меньшей степени — серотонина. Оба энантиомера повышают выделение серотонина из пресинаптических окончаний. В результате этих эффектов трамадол усиливает сегментарное и нисходящее серотонинергическое тормозящее влияние на передачу ноцицептивных импульсов в задних рогах спинного мозга.
Таблица 41. Наркотические анальгетики и их антагонисты

Препараты

Коммерческие названия

Влияние на опиоидные рецепторы

Анальгетическая активность по отношению к морфину

Ц

к

5

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ

Производные фенантрена

МОРФИН


+++

+



КОДЕИН
(МЕТИЛМОРФИН)


++

+


Меньше в 5 — 7 раз

ЭТИЛМОРФИН

ДИОНИН

++

+


Такая же

Производные пиперидина

ПРОМЕДОЛ
(ГРИМЕПЕРИДИН)


++



Меньше в 3 — 4 раза

ФЕНТАНИЛ


+++



Больше в 100 — 300 раз

РЕМИФЕНТАНИЛ

УЛТИВА

+++



Больше в 100 — 300 раз

ПИРИТРАМИД

ДИПИДОЛОР

++



Такая же

ПРОСИДОЛ


++



Меньше в 3 — 4 раза

Производное циклогексанола

ТРАМАДОЛ

ПРОТРАДОН ТРАМАЛ

++



Меньше в 3 — 5 раз


АНАЛЬГЕТИКИ С КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Производные фенантрена

БУПРЕНОРФИН

БУТРАНАЛ
НОРФИН
ТОРГЕЗИК
ТРАНСТЕК

ч


?

Больше в 25 — 50 раз

БУТОРФАНОЛ

БЕФОРАЛ
МОРАДОЛ
СТАДОЛ

ч

+++

?

Больше в 5 раз

НАЛБУФИН

НУБАИН


++


Такая же

Производное бензоморфана

ПЕНТАЗОЦИН

ЛЕКСИР ФОРТРАЛ

ч

++


Меньше в 3 — 4 раза

АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Производные фенантрена

НАЛОРФИН

АНТОРФИН


+++



НАЛОКСОН

НАРКАНТИ





НАЛТРЕКСОН






Примечание. Влияние на опиоидные рецепторы (1 — 3) — + — полный агонист; Ч — частичный агонист;              антагонист; ? — действие не установлено.
ВЛИЯНИЕ НА ЦНС
Кора больших полушарий
Морфин как агонист ц-опиоидных рецепторов вызывает эйфорию и седативный эффект, переходящий в чуткий, поверхностный, богатый сновидениями сон. Вклад в развитие эйфории вносит также повышенная секреция дофамина в коре больших полушарий, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе.
Агонисты к-опиоидных рецепторов (пентазоцин, налорфин), подавляя освобождение дофамина, вызывают дисфорию (греч. dys — отрицание, phero — переношу) в виде беспокойства, депрессии, неприятных, странных мыслей, дезориентации, ночных кошмаров, галлюцинаций. Буторфанол и налбуфин вызывают дисфорию реже и в мягкой форме.
В эксперименте морфин и промедол в токсических дозах оказывают судорожное влияние, ослабляя ГАМК-ергическое торможение в гиппокампе. В клинике эти анальгетики провоцируют судороги только при очень тяжелой интоксикации. Для купирования судорог эффективны налоксон и налтрексон.
Гипоталамус и железы внутренней секреции
Морфин уменьшает освобождение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, поэтому вторично подавляет секрецию фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, АКТГ, глюкокортикоидов и тестостерона. Повышает выделение пролактина, гормона роста и вазопрессина (антидиуретический гормон). В больших дозах, активируя центр теплоотдачи, вызывает гипотермию.
Средний мозг
Морфин, активируя ц- и к-опиоидные рецепторы в ядрах глазодвигательного нерва, вызывает миоз и легкий спазм аккомодации. Существуют видовые различия в действии морфина: у людей и в эксперименте у собак он вызывает седативный эффект и миоз, у обезьян — седативный эффект и мидриаз, у представителей семейств кошачьих, парнокопытных и непарнокопытных животных — возбуждение ЦНС и мидриаз.
Продолговатый мозг Дыхательный центр
Морфин, воздействуя на опиоидные рецепторы ц2, к и 5, ослабляет реакцию дыхательного центра на возбуждающие стимулы со стороны ретикулярной формации, снижает его чувствительность к углекислому
газу и ацидозу, при этом сохраняется активирующее влияние каротидных клубочков. Дыхание
становится редким, но компенсаторно углубляется, затем появляется редкое и поверхностное дыхание, при тяжелой интоксикации возникает периодическое дыхание Чейна — Стокса с последующим параличом дыхательного центра. Произвольный контроль дыхания сохраняется.
Большинство полных агонистов в эквианальгетических дозах подавляют дыхание аналогично морфину. Фентанил не только значительно угнетает дыхательный центр, но и вызывает ригидность дыхательной мускулатуры — синдром «деревянной грудной клетки». Ремифентанил оказывает аналогичное действие только при введении в большой дозе. Трамадол и анальгетики с комбинированным действием нарушают дыхание слабее морфина. Бупренорфин уменьшает вызываемое фентанилом угнетение дыхательного центра без ослабления анальгетического эффекта.
Морфин тормозит функцию экспираторных нейронов, участвующих в кашлевом рефлексе. Этот анальгетик назначают как противокашлевое средство в случаях, когда кашель угрожает жизни — усиливает кровотечение при травме или туберкулезе.
Кодеин и этилморфин используют при кашле в комбинации с отхаркивающими средствами. Вероятно, кодеин подавляет кашель, воздействуя на специфический тип опиоидных рецепторов.
Центр блуждающего нерва
Морфин, возбуждая дорзальное ядро блуждающего нерва, вызывает брадикардию и бронхоспазм (также освобождает гистамин из тучных клеток).
Рвотный центр
Морфин вызывает тошноту у 40 % людей и рвоту у 15 % как стимулятор хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Рвота чаще возникает у пациентов, принимающих морфин амбулаторно, чем у больных, находящихся на стационарном лечении. Это обусловлено повышением чувствительности рвотного центра к раздражениям со стороны вестибулярного анализатора. Другие наркотические анальгетики обладают слабым рвотным эффектом.
Сосудодвигательный центр
Морфин в терапевтических дозах не изменяет функцию сосудодвигательного центра, при отравлении вызывает его угнетение.
Спинной мозг
Морфин усиливает спинальные сухожильные рефлексы, но подавляет супраспинальные рефлексы (снотворные средства угнетают оба вида рефлексов).
ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Морфин вызывает ортостатическую гипотензию вследствие брадикардии и расширения сосудов. Вазодилатация обусловлена освобождением гистамина и ростом в крови содержания углекислоты.
Промедол при введении в вену вызывает тахикардию. Трамадол, пентазоцин и буторфанол, освобождая норадреналин из периферических симпатических нервов, повышают частоту сердечных сокращений и АД. У больных стенокардией пентазоцин и буторфанол увеличивают давление крови в аорте и легочной артерии, конечно-диастолическое давление, работу сердца.
ВЛИЯНИЕ НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ
Морфин вызывает бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка (эвакуация удлиняется с 3 — 4 до 12
  • 20 ч), кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, тормозит пропульсивную перистальтику кишечника, не изменяя ритмическую перистальтику.

Нарушение перистальтики в сочетании с повышением вязкости содержимого кишечника сопровождается обстипацией (лат. obstipo — набиваю, заполняю). Спазмогенное действие других анальгетиков выражено слабее, в частности, промедол меньше морфина увеличивает тонус мочевыводящих путей, бупренорфин и пентазоцин слабее вызывают спазм сфинктера Одди и желчных протоков.
Механизм обстипации обусловлен воздействием наркотических анальгетиков на ц2-,к и 5- опиоидные рецепторы гладких мышц, уменьшением освобождения ацетилхолина, простагландина Е2
и вазоактивного интестинального пептида Y из подслизистого нервного сплетения кишечника, стимуляцией выделения норадреналина.
Морфин увеличивает давление в желчном пузыре в 10 раз; подавляет рефлексы на мочеиспускание и дефекацию; расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду ее сокращений при родах, удлиняет роды, нарушает дыхание плода (повышается неонатальная летальность). Промедол повышает сократительную деятельность матки, не препятствуя открытию ее шейки; меньше морфина вызывает дыхательные расстройства у плода. Пентазоцин плохо проникает через плацентарный барьер и слабо влияет на дыхание плода.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Морфин хорошо всасывается из кишечника, подкожной клетчатки, скелетных мышц. После приема внутрь его биодоступность составляет всего 25% вследствие пресистемной элиминации. 1/3 дозы связана с кислыми аггликопротеинами крови. Морфин при обычных путях введения плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя при инъекции в субарахноидальное и эпидуральное пространства быстро поступает в спинномозговую жидкость.
Биотрансформация морфина происходит в печени путем N-деметилирования в норморфин (5 % введенной дозы) и глюкуронирования. Морфин-6-глюку-ронид при введении под кожу оказывает обезболивающее влияние не слабее морфина, при спинальной анальгезии действует в 100 раз сильнее. Морфин участвует в энтерогепатической циркуляции.
Промедол обладает низкой биодоступностью (40 — 60%) и при приеме внутрь в два раза менее эффективен, чем при парентеральном введении, лучше морфина преодолевает гематоэнцефалический барьер. 60% дозы промедола связано с белками. N-деметилированный метаболит промедола возбуждает ЦНС (вызывает галлюцинации, тремор, судороги).
Фентанил отличается высокой липофильностью, может применяться в форме трансдермального пластыря; оказывает короткий эффект, так как перераспределяется в жировые депо и подвергается N- деалкилированию в печени. Ремифентанил быстро гидролизуется неспецифическими эстеразами эритроцитов с образованием неактивного карбонового метаболита.
Трамадол при приеме внутрь имеет биодоступность 68%. В печени образует один активный метаболит. 90% дозы выводится почками в течение суток.
Просидол всасывается со слизистой оболочки полости рта с биодоступностью 42%, плохо (6% дозы) всасывается из кишечника, имеет период полуэлиминации от 1,5 ч (введение в вену) до 2,8 ч (трансбуккальный прием).
Бупренорфин хорошо всасывается в кровь при любых путях введения (внутрь, под язык, под кожу, в мышцы), 90% его дозы связывается с белками. Подвергается N-деалкилированию и глюкуронированию.
Пентазоцин полностью всасывается при приеме внутрь, но его биодоступность составляет только 20% из-за пресистемной элиминации в печени (окисление концевых метильных групп и глюкуронирование). При введении под кожу и в мышцы создает более высокую концентрацию в крови (оказывает раздражающее действие и вызывает фиброз в месте инъекций).
Наркотические анальгетики и их метаболиты выводятся с желчью и мочой, кумулируют при заболеваниях печени и почек (за исключением ремифентанила), проникают через плаценту (в меньшей степени — пентазоцин) и в грудное молоко. Период полуэлиминации и продолжительность действия большинства наркотических анальгетиков — 3 — 6 ч, фентанила — 30 — 40 мин, ремифентанила — 5
  • 10 мин, бупренорфина — 6 — 8 ч.

ПРИМЕНЕНИЕ
Наркотические анальгетики назначают при острой боли не только из-за гуманных соображений, но и для профилактики болевого шока. Препараты вводят нерегулярно («по требованию»), больным не сообщают, какое средство они получают, так как в возникновении эйфории большое значение имеет психологическая подготовка.
В последнее время оптимальными методами обезболивания считают постоянную внутривенную инфузию анальгетиков с заданной скоростью при помощи автоматического шприца, а также «контролируемую пациентом анальгезию» (КПА). КПА позволяет больному самостоятельно вводить анальгетик под кожу, в вену, эпидурально, руководствуясь субъективным восприятием болевых ощущений. Устройство для КПА представляет собой автоматический шприц с микропроцессорным устройством. Кнопка управления находится в руках больного.
Введение анальгетиков в эпидуральное пространство обеспечивает глубокое обезболивание с минимальными побочными эффектами (уменьшается риск угнетения дыхания, тошноты и рвоты).
Эпидурально применяют морфин, промедол, фентанил и бупренорфин в дозах, составляющих 1/5 от дозы, рекомендованной для вливания в вену. Менее липофильный морфин при эпидуральном введении эффективнее липофильного фентанила, так как слабее связывается с липидами в проводящих путях спинного мозга. Наркотические анальгетики комбинируют с местными анестетиками (бупивакаин) и блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин).
Наркотические анальгетики применяют при состояниях, сопровождающихся острой болью, — травмах, ожогах, обморожениях, инфаркте миокарда, перитоните (после постановки диагноза и решения вопроса об операции), почечной колике (препарат выбора — промедол), печеночной колике (препараты выбора — бупренорфин, пентазоцин). При спазмах гладкой мускулатуры наркотические анальгетики комбинируют с М-холиноблокаторами и миотропными спазмолитиками. Наркотические анальгетики используют для премедикации при предоперационной подготовке больных, испытывающих сильную боль, а также при боли в послеоперационном периоде. Промедол и пентазоцин показаны для обезболивания родов.
Единственным хроническим заболеванием, при котором допустимо назначение наркотических анальгетиков, яв

Источник: Венгеровский А.И., «Лекции по фармакологии» 2007

А так же в разделе «  Лекция 27 НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ »