Лекция 30 ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)

  Транквилизаторы — один из самых популярных классов лекарственных средств. 90 % людей в развитых странах эпизодически принимают транквилизаторы, 20 % лечатся ими постоянно. Использование транквилизаторов растет из года в год. Это обусловлено их высокой терапевтической эффективностью и относительной безопасностью при невротических состояниях и у здоровых людей в период сильных волнений, стрессовых ситуаций.
Тревогу оценивают как наиболее частую эмоциональную реакцию. Она может быть чертой личности, эмоциональным компонентом стресса и соматический патологии, симптомом в структуре расстройств личности и психозов (шизофрения, аффективные нарушения, деперсонализация). Тревога, возникающая как ответ на неопределенную или угрожающую ситуацию, а также на дефицит информации, является нормальной приспособительной реакцией, мобилизующей организм при реальной угрозе или трудном положении. Если выраженность тревоги чрезмерна по отношению к вызвавшей ее ситуации, или она вообще не обусловлена внешними факторами, диагностируют патологическую тревогу.
У тревожных людей и при генерализованных тревожных расстройствах уменьшена активность ГАМК-ергической тормозящей системы префронтальной коры, снижена плотность и наблюдается генетически детерминированная модификация бензодиазепиновых рецепторов. При тревоге изменяется фильтрация информации, поступающей в сознание, — предпочтение отдается информации, связанной с потенциальной угрозой, все остальные впечатления и воспоминания вытесняются на периферию сознания. Дефицит этой вытесненной информации затрудняет коррекцию тревожных опасений. Усиление тревоги еще больше нарушает поступление сбалансированной информации. В итоге аффективно насыщенные идеи перестают подвергаться коррекции.
Невротические состояния развиваются вследствие ослабления адаптированной психической деятельности с преобладанием психопатологических нарушений невротической структуры. Их причины, помимо внутренних и личностных, — социально-политическая и экономическая нестабильность, рост безработицы, расслоение по материальному положению, снижение материального благосостояния, обнищание некогда благополучных групп населения, рост социальной напряженности, криминализация общества, экологические катастрофы. В России за последние 10лет количество пациентов с невротическими расстройствами в возрасте от 16 до 20 лет повысилось с 1 до 13%, доля заболевших женщин увеличилась с 59 до 81 %, появились новые психотравмирующие ситуации — тотальные негативные психологические воздействия, терроризм, жилищные проблемы, удар по самолюбию, падение престижа, изменение привычного стереотипа жизни. По клиническим проявлениям выделяют неврастеническую, депрессивную, обсессивно-фобическую, истерическую, ипохондрическую формы невротических состояний.
Термином «транквилизатор» американский психиатр Бенджамин Раш назвал в 1810 г. сконструированное им деревянное смирительное кресло. Спустя 150 лет этот термин стали использовать для обозначения нового класса психотропных средств. Первый транквилизатор хлордиазепоксид (хлозепид) создан группой исследователей фирмы Roche Laboratories под руководством I. Sternbach в конце 1950-х гг. В малых дозах хлордиазепоксид укрощал агрессивных животных и вызывал миорелаксацию. В настоящее время в медицинской практике используют более 100 транквилизаторов.
Транквилизаторы оказывают психотропное и нейровегетотропное действие. Их принято разделять на седативные и дневные (активирующие) средства.
ПСИХОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ Противотревожное (анксиолитическое) влияние
Транквилизаторы способствуют сбалансированию механизмов нарушенной психической адаптации — уменьшают волнение, беспокойство, аффективную насыщенность переживаний и захваченность ими, устраняют страх, тревогу, агрессию. Повышают устойчивость к стрессу, улучшают адаптацию при конфликтной и экстремальной ситуациях. Придают больным неврозом выдержку и самообладание, упорядочивают поведение.
Транквилизаторы, не обладая антипсихотическими свойствами, подавляют психо продуктивную симптоматику невротических состояний:
  • обсессию (лат. obsessio — блокада, осада) — непроизвольное, непреодолимое возникновение

чуждых личности больного, обычно неприятных мыслей, представлений, воспоминаний,
сомнений, страхов, влечений, действий при сохраненном критическом отношении к ним;
  • фобию (греч. phobos — страх, боязнь) — навязчивую, непреодолимую боязнь некоторых предметов, движений, действий, поступков, ситуаций;
  • ипохондрию {hypochondria, греч. hypochondrion — подреберье; в древности это болезненное расстройство связывали с расстройствами в подреберье) — болезненную мнительность с навязчивой идеей болезни и неприятными ощущениями в различных областях тела, тревожные опасения по поводу состояния своего здоровья с обостренным самонаблюдением.

Эффективность транквилизаторов более выражена, если перечисленные состояния образны и
чувственно окрашены, сопровождаются вегетативными нарушениями.
В эксперименте транквилизаторы нормализуют поведение крыс в условиях конфликтной ситуации. Крыс обучают получать воду нажатием на металлический рычаг поилки. В дальнейшем к рычагу подводят электрический ток. Об электрошоковом раздражении сигнализируют звуком или светом. Животные перестают пить при появлении условного сигнала. Симптомы наказуемого питьевого поведения — агрессия, страх, нарушение биоритмов. После введения транквилизаторов животные продолжают пить, не реагируя на болевое раздражение и его условные сигналы. Транквилизаторы также восстанавливают исследовательское поведение крыс и устраняют неофобию (боязнь нового) в незнакомой обстановке.
Транквилизаторы являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных как аллостерические центры с ионотропными ГАМК-рецепторами типа А в коре больших полушарий, гиппокампе, амигладе, полосатом теле, таламусе, гипоталамусе, ретикулярной формации, мозжечке, спинном мозге. Гликопротеиновый мультирецепторный комплекс ГАМКа представляет собой пентамер из 14 субъединиц, относящихся к четырем семействам (6-а, 3-Р, 3-у, 2-5). В различных областях ЦНС рецепторы могут иметь неодинаковую композицию субъединиц (а1р1у2, а1р2у2 и др.)- При действии ГАМК на а- и Р-субъединицы рецептора возрастает частота открытий хлорных каналов в мембране нейронов. Повышенный вход ионов хлора вызывает гиперполяризацию мембраны, что уменьшает освобождение возбуждающих нейромедиаторов.
Современные представления о структуре и функции бензодиазепиновых рецепторов стали возможными благодаря широкому внедрению методов клонирования, генной инженерии, радиолигандного анализа, иммуногистохимических исследований. Участок связывания бензодиазепиновых лигандов локализован на N-концевом внеклеточном домене агсубъединицы, сигнал на активный центр ГАМКА-рецептора передается при участии у2-субъединицы. Бензодиазепиновые рецепторы, выполняя функцию модуляторов, усиливают кооперацию ГАМК с ГАМКА-рецепторами. Установлены эндогенные лиганды бензодиазепиновых рецепторов.
Противотревожное действие транквилизаторов обусловлено влиянием на бензодиазепиновые рецепторы префронтальной коры, лимбической системы и гипоталамуса. Препараты препятствуют формированию доминантного очага отрицательных эмоций, уменьшают их вегетативное и эндокринное сопровождение, создают охранительное торможение коры больших полушарий.
Наряду с транквилизаторами — полными агонистами бензодиазепиновых рецепторов известны инверсные (обратные) агонисты — Р-карболины (этил-Р-карболин-3-карбоксилат и его 6,7-диметок- сипроизводное). Эти продукты метаболизма серотонина вызывают тревогу и судороги.
Психоседативное влияние
Седативные транквилизаторы снижают внимание, скорость психических и двигательных реакций, вызывают вялость и сонливость, потенцируют эффекты наркозных, снотворных, противосудорожных средств, спирта этилового, анальгетиков, нейролептиков. В реализации седативного эффекта участвуют Г АМК-ергические синапсы таламуса и ретикулярной формации.
Активирующее влияние
На фоне терапии дневными транквилизаторами у больных неврозом улучшаются настроение, память, внимание, критическая оценка ситуаций, усиливаются побуждения, появляются бодрость, инициатива, возможность длительно сосредотачиваться на умственном труде, ликвидируются психастенические расстройства. Больные легче принимают решения, у них уменьшается тревожная мнительность, формируется оптимистическая оценка перспектив.
Активирующий эффект транквилизаторов не имеет ничего общего с действием
психостимуляторов. Транквилизаторы улучшают психические функции, устраняя сковывающее влияние страха, тревоги, неуверенности в себе.
НЕЙРОВЕГЕТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Влияние на нейрофизиологические процессы и вегетативную сферу в наибольшей степени выражено у седативных транквилизаторов. Препараты этой группы:
  • облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений, удлиняют сон;
  • уменьшают тонус и силу скелетных мышц, объем активных движений, так как потенцируют ГАМК-ергическое торможение в спинном мозге и устраняют активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг (центральный миорелаксирующий эффект);
  • купируют судорожные припадки, усиливая процессы торможения в гиппокампе, мозжечке и спинном мозге.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОКИНЕТИКА И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Характеристика транквилизаторов приведена в табл. 48.
Седативные транквилизаторы (ХЛОЗЕПИД, СИБАЗОН, АЛПРАЗОЛАМ, ФЕНАЗЕПАМ),
обладая быстрым и надежным эффектом, создают наибольший душевный комфорт при тяжелом невротическом состоянии, однако снижают скорость и точность психических реакций, умственную работоспособность, тонкую координацию движений. Амнестическое действие седативных транквилизаторов, обусловленное снижением выделения вазопрессина, окситоцина и АКТГ, направлено на ослабление негативных воспоминаний, вызывающих тревогу и депрессию.
Дневные, или анксиоселективные транквилизаторы, стресспротекторы (МЕЗАПАМ, ТОФИ3ОПАМ, МЕБИКАР) оказывают противотревожное действие с активирующим компонентом, характеризуются слабым седативным, противосудорожным и миорелаксирующим влиянием. Они не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции. Название анксиоселективные транквилизаторы подчеркивает избирательное влияние на синдромы страха и тревоги.
Транквилизатор нового типа, производное азопирона БУСПИРОН — агонист рецепторов серотонина 5- НТ1А, не взаимодействует с ГАМК-бензодиазепиновым комплексом. При действии буспирона на серотониновые ауторецепторы снижается функциональная активность серотонинергических нейронов ядер шва и лимбической системы, что сопровождается противотревожным эффектом. Кроме того, буспирон проявляет свойства агониста-антагониста D2-ауторецепторов дофаминергических нейронов и постсинаптических D2-рецепторов. Такой эффект находит выражение в ускорении синтеза, освобождения и метаболического оборота дофамина в полосатом теле. Буспирон через неделю курсового применения снижает симптомы тревоги как психотического, так и невротического уровней, не оказывает седативное действие и не вызывает лекарственную зависимость. Является препаратом выбора при обсессивнокомпульсивных расстройствах.
Транквилизаторы хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя их липофильность может отличаться в 50 раз. Участвуют в энтерогепатической циркуляции. Связь с белками крови составляет 70 — 99 %. Препараты создают в спинномозговой жидкости такую же концентрацию, как в крови, хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых транквилизаторов сопровождается продукцией активных метаболитов с длительным периодом полуэлиминации.
Хлозепид, сибазон и пролекарство клоразепат подвергаются N-деметилированию. Их общий метаболит
  • нордазепам. Затем нордазепам медленно, в течение 40 — 50 ч, окисляется с образованием активного вещества оксазепама (используется как снотворное средство). Эстазолам окисляется в 3- гидроксипроизводное. Алпразолам присоединяет гидроксил к метильной группе в кольце триазола. На последнем этапе оксазепам, 3-гидроксиэстазолам, а-гидроксипроизводные, а также темазепам и лоразепам инактивируются в реакции глюкуронирования (см. схему).

Хлозепид (С)              Г
4              л
Деметилхлордиазепоксид (С) -gt; Демоксепам (Д) Темазепам (С) Ю
4-              I              к
¦              gt; Нордазепам (Д) -Юксазепам (К) -» У
Р
Лоразепам (С) -» О
Гидроксипроизводное (К) —                            gt; Н
И
-gt; Р О В
А -» Н И Е
Примечание. Жирным шрифтом выделены вещества, применяемые в качестве транквилизаторов и снотворных средств. Периоды полуэлиминации: К — короткий, Т1/2 lt; 6 ч, С — средний, Т1/2 = 6 — 24
ч,              Д — длительный, Т1/2 gt; 24 ч.
Терапевтический эффект большинства транквилизаторов наступает через 2 — 4 ч после приема внутрь и введения в мышцы и продолжается различное время в зависимости от периода полуэлиминации.
Показания к назначению транквилизаторов следующие:
  • ситуационные тревожные состояния (пугающая медицинская или стоматологическая процедура, болезнь в семье или другая трагедия);
  • пограничные состояния (невроз, истерия, обсессии, фобии, ипохондрия, телесные сенсации типа анестезии или гиперестезии);
  • психопатологические расстройства (паническая атака, агорафобия, посттравматический стресс);
  • приступы сильной тревоги при шизофрении, деперсонализации, тревожно-депрессивном синдроме, назначении высоких доз антидепрессантов с психостимулирующим эффектом;
  • терапевтические заболевания с психоэмоциональными нарушениями (стенокардия, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, язвенная болезнь, бронхиальная астма, климактерический синдром).

  • Таблица 48. Транквилизаторы


Препарат

Коммерческие
названия

Химическое
строение

Пути
введения

Т1Л, Ч

Особенности действия

ХЛОЗЕПИД
{ХЛОРДИАЗЕПОКСИД)

НАПОТОН
ЭЛЕНИУМ

Бензодиазепин

Внутрь, в мышцы, в вену

7 — 28

Оказывает анальгетическое, противоаритмическое и противогипоксическое действие, повышает аппетит, снижает тонус матки

СИБАЗОН
(ДИАЗЕПАМ)

РЕЛАНИУМ
СЕДУКСЕН

Бензодиазепин

Внутрь, в мышцы, в вену

48

Повышает порог болевой чувствительности, снижает АД, расширяет коронарные сосуды, оказывает противогипоксическое действие

АЛПРАЗОЛАМ

АЛЗОЛАМ
КАССАДАН
КСАНАКС
ФРОНТИН

Бензодиазепин с
триазоловым
кольцом

Внутрь

12 — 15

Оказывает противотревожное действие в 10 раз сильнее сибазона, антидепрессант с тимолептическим эффектом (ингибирует МАО)


БРОМАЗЕПАМ

ЛЕКСОТАН

Бензодиазепин с
пиридиновым
кольцом

Внутрь

10 — 12


ЛОРАЗЕПАМ

ЛОРАФЕН
МЕРЛИТ

Бензодиазепин

Внутрь, в мышцы, в вену

12 — 18


ФЕНАЗЕПАМ


Бензодиазепин

Внутрь, в мышцы, в вену

10 — 18

Обладает самым сильным седативным эффектом

ЭСТАЗОЛАМ

НУКТАНОЛ

Бензодиазепин с
триазоловым
кольцом

Внутрь

17

Оказывает антидепрессивное действие

Дневные транквилизаторы

ГИДАЗЕПАМ


Бензодиазепин с
гидразиновой
группой

Внутрь


Оказывает благоприятное влияние на сердечнососудистую систему

ДИКАЛИЯ
КЛОРАЗЕПАТ

ТРАНКСЕН

Бензодиазепин

Внутрь, под язык

48

Оказывает наиболее быстро наступающий противотревожный эффект, антидепрессивное действие, улучшает познавательную деятельность у больных неврозом, снижает АД

МЕЗАПАМ
(МЕДАЗЕПАМ)

МЕЗАПАМ
НОБРИТЕМ
РУДОТЕЛЬ

Бензодиазепин

Внутрь

20 — 176

При бронхолегочных заболеваниях усиливает альвеолярную гиповентиляцию

ТОФИЗОПАМ

ГРАНДАКСИН

Модифицированный
бензодиазепин

Внутрь

6 — 8

Оказывает наиболее выраженное активирующее действие, расширяет коронарные сосуды

МЕБИКАР


Производное
октандиона

Внутрь


Снижает влечение к табаку

Седативные транквилизаторы нашли применение для терапии бессонницы, спастичности скелетных мышц, купирования эпилептического статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдрома, премедикации, потенцированного наркоза, атаралгезии. Дневные транквилизаторы используют при неврозе с явлениями тревоги, апатии и пониженной активности, а также при стрессе у здоровых людей.
Употребление транквилизаторов вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие размеры, мотивированные не столько медицинскими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата способности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, бессонница, пристрастие
  • цена, которую платит человек за увлечение транквилизаторами. Препараты этой группы не относятся к средствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с учетом анализа индивидуального психического статуса.

Длительный прием транквилизаторов, особенно седативной группы, сопровождается появлением побочных эффектов. Возникают утомляемость, сонливость, головокружение, головная боль, нарушение концентрации внимания и координации движений, мышечная слабость, антероградная амнезия, расстройство аккомодации, повышение внутриглазного давления, обструктивное апноэ во сне, снижение аппетита, тошнота, диарея, желтуха, половые дисфункции. Описана парадоксальная реакция на транквилизаторы — повышенная возбудимость, агрессия, бессонница, галлюцинации, тремор, амнезия. Она чаще регистрируется у людей пожилого возраста и лиц, страдающих алкоголизмом.
Многие транквилизаторы обладают тератогенным эффектом — вызывают расщелины губы, неба, угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода.
Транквилизаторы отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным исходом. Клиника и терапия острого отравления производными бензодиазепина описана в лекции 22.
При применении транквилизаторов в течение 6 мес. появляется серьезная опасность психической и физической зависимости, развивается привыкание. Наркомания характеризуется стремлением к приему не определенного средства, а любого препарата группы транквилизаторов, дозы транквилизатора не превосходят обычные терапевтические дозы, сохраняется возможность приема препарата «по необходимости», отсутствуют выраженные поведенческие и социальные последствия.
Зависимость от транквилизаторов чаще возникает у людей, у которых предстоящая отмена препарата вызывает опасения ухудшения состояния, страх приводит к появлению соматических симптомов тревоги, транквилизаторы представляются как единственный путь контроля вегетативного возбуждения, другие стратегии преодоления стресса отсутствуют, структура личности сфокусирована на телесных симптомах. В этой группе лиц отмена транквилизатора сопровождается абстинентным синдромом вследствие гипофункции ГАМК-ергической системы. В легких случаях его симптомы — раздражительность, тревога, психомоторное возбуждение, бессонница, кошмарные сновидения, головокружение, снижение аппетита. В тяжелых случаях, как правило, связанных с отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету, бред, галлюцинации, паника, мышечное напряжение, тремор, судороги. Абстинентный синдром иногда трудно дифференцировать с возвратом невротического состояния. Транквилизаторы назначают короткими курсами по 7 — 10 дней, тем более, что тревога имеет волнообразное течение.
Транквилизаторы противопоказаны при миастении, глаукоме, дыхательной недостаточности, нарушениях дыхания во сне, беременности, грудном вскармливании, в детском возрасте. Тофизопам, кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, раздражительности, агрессивности.

Источник: Венгеровский А.И., «Лекции по фармакологии» 2007

А так же в разделе «  Лекция 30 ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ) »