Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) оказывают противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие, не вызывая пристрастия и лекарственной зависимости. Их основным эффектом является неспецифический противовоспалительный — способность подавлять воспаление любой этиологии.
Арсенал НПВС насчитывает более 80 препаратов и около 1000 созданных на их основе моно- и многокомпонентных готовых лекарственных форм (таблетки, капсулы, суппозитории, мази, кремы, гели, лосьоны, растворы для инъекций). Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 млн человек, из них 200 млн приобретают препараты без рецепта врача. В России доля НПВС занимает 30% фармацевтического рынка, их назначают 20 % больных терапевтического стационара. В США ежегодно врачи выписывают 70 млн рецептов на НПВС, без рецепта продается 26 млрд таблеток, производится 10 — 20 млн кг кислоты ацетилсалициловой (аспирин). Треть населения нашей планеты хотя бы один раз в жизни принимала НПВС.
Салицилаты содержатся в коре ивы (Salix alba). Великий врач Древней Греции Гиппократ (ок. 460 — 377 до н. э.) рекомендовал применять кору ивы для лечения лихорадки и уменьшения боли при родах. Римский врач Авл Корнелий Цельс (I век) описал четыре классических признака воспаления (гиперемия, повышение температуры, боль и отек) и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов. Об обезболивающих свойствах коры ивы сообщали Плиний Старший и Гален.
В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин. В 1838 г. экстрагирована салициловая кислота, в 1860 г. осуществлен ее синтез. Русский врач С.П.Боткин одним из первых в мире стал назначать салициловую кислоту при остром ревматизме. В 1869 г. сотрудник компании «Bayer» Феликс Хофман синтезировал кислоту ацетилсалициловую. Он создал новое лекарственное средство по просьбе своего отца, который, страдая ревматизмом, плохо переносил чрезвычайно горький экстракт коры ивы. Спустя 30 лет кислота ацетилсалициловая получила широкое распространение. Главный фармаколог компании «Bayer» Герман Дресер предложил название «аспирин». Слово аспирин состоит из греческой приставки а — отрицание и латинского названия таволги — Spirea. Это указывает на синтетическое происхождение вещества. В конце XIX в. синтезированы и применены анальгин, амидопирин и парацетамол. С 1949 г. для лечения ревматического артрита стали использовать бутадион. В 1963 г. в практику ревматологии был введен индометацин.
Классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС проводят по их химической структуре. Сведения о препаратах представлены в табл. 42.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ Противовоспалительное действие
НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов уменьшают пролиферацию соединительной ткани. Большинство НПВС как органические кислоты накапливаются в кислой среде очага воспаления, где оказывают прямое влияние на биохимические процессы. Проникновению препаратов в воспаленную ткань способствует повышенная проницаемость капилляров.
Уменьшение биосинтеза простагландинов
В 1971 г. Джон Роберт Вейн с сотрудниками открыли, что НПВС обратимо или необратимо ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов (ПГ).
Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2 освобождают арахидоновую кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопероксиды (111 G2, ПГН2) ферментом ЦОГ. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные ПГ катализирует изомераза (см. рис. 6).
Известно несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (за исключением эритроцитов). Она участвует в продукции ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме, например,
катализирует образование простациклина (вазодилататор и антиагрегант), гастропротективных простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение ионов и воды (табл. 43).
Фермент эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны — ЦОГ-2, является структурным только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию). Активность ЦОГ-2 в 10 — 80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-а, а также бактериальные липополисахариды, ингибиторами — глюкокортикоиды и интерлейкин-4.
Таблица 42. Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства

Препарат	Коммерческие названия	Связь с белками , %	Период полуэли минаци и, ч	Активные метаболит ы	Пути введения	Побочные эффекты
						ульцер огенно е действ ие	гепато токсич ность	нефрот оксичн ость	влиян ие на кровь
Производные салициловой кислоты (салицилаты)
КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛ ОВАЯ	АНОПИРИН АСПИЛАЙТ АСПИРИН	40 — 70	0,25	Кислота салициловая	Внутрь	+++	+++	+	+
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛ АТ ЛИЗИНА	АСПИЗОЛ	80 — 90	0,25	Кислота салициловая	Внутрь, в вену	++	++	+	+
Производные пиразолидиндиона
БУТАДИОН (ФЕНИЛБУТАЗОН)		98 — 99	50 — 100	Оксифенилб утазон	Внутрь	++	+++	+++	+++
Производные индолуксусной кислоты
ИНДОМЕТАЦИН	МЕТИНДОЛ	90	6		Внутрь, в мышцы, ректально	++	+++	+++	+++
СУЛИНДАК	КЛИНОРИЛ	95	16	Сульфид	Внутрь	+	+	—	—
Производные фенилалкановых кислот
АЦЕКЛОФЕНАК	АЭРТАЛ	99	4	—	Внутрь	+	+	—	—
ДИКЛОФЕНАК	ВОЛЬТАРЕН ДИКЛОВИТ НЕОДОЛ ОРТОФЕН	99	2 — 3		Внутрь, в мышцы, в вену, ректально	+	+	+	+
ИБУПРОФЕН	БРУФЕН ИБУФЕН НУРОФЕН СОЛПАФЛЕКС	99	2 — 3		Внутрь	+		++	+
КЕТОПРОФЕН	КЕТОНАЛ ОРУВЕЛЬ ПРОФЕНИД ФЛЕКСЕН	99	1,5		Внутрь, в мышцы, в вену ректально	+	+	+	+
НАПРОКСЕН	АПРАНАКС НАПРОСИН	99	12 — 15	—	Внутрь, ректально	+	+	++	+
ФЛУРБИПРОФЕН	СТРЕПФЕН ФЛУГАЛИН	99	3 — 4	—	Внутрь	+	+	+	+
Оксикамы
ЛОРНОКСИКАМ	КСЕФОКАМ	97	4	—	Внутрь, в мышцы	+++	+	+	+
МЕЛОКСИКАМ	МОВАЛИС	99	20		Внутрь, в мышцы, ректально	+		+
ПИРОКСИКАМ	РОКСИКАМ ФЕЛДОРАЛ	99	45		Внутрь, в мышцы, ректально	+++	+	+	+
Производные п-аиинофенола
ПАРАЦЕТАМОЛ (АЦЕТАМИНОФЕН)	КАЛПОЛ ПАНАДОЛ	20 — 50	2	N-ацетил-п- бензосемих	Внутрь, ректально		+++	+	+

	ТАЙЛЕНОЛ ЭФФЕРАЛГАН			инонимин
Средства, соде			ржащие сульфонамидную группу
НИМЕСУЛИД	АУЛИН НАЙЗ НИМЕСИЛ ФЛОЛИД	99	2 — 3	Гидроксини месулид	Внутрь
ЦЕЛОКОКСИБ	КОКСИБ ЦЕЛЕБРЕКС	97	8 — 12	—	Внутрь	—	—	++	—
Препараты различного химического строения
КЕТОРОЛАК	ДОЛАК КЕТАНОВ КЕТОРОЛ	99	4 — 6	-	Внутрь, в мышцы, в вену	+++	++	++	+
КИСЛОТА ТИАПРОФЕНОВАЯ	СУРГАМ	98	1 — 1,25	—	Внутрь, ректально	++	+	++	+
НАБУМЕТОН		99	24	6-Метокси- 2-нафтил- уксусная кислота	Внутрь			++	+

В последнее время стало известно, что ЦОГ-2 образует ПГ, действующие на рецепторы в ядре клеток. Это позволяет регулировать функции генов. Гиперэкспрессия ЦОГ-2 стимулирует апоптоз нейронов при эпилепсии, повышает фагоцитарную активность микроглии с последующей гибелью нейронов при болезни Альцгеймера; увеличивает секрецию ренина, вызывает протеинурию; является фактором риска рака молочных желез, аденокарциномы желудка и прямой кишки. По данным эпидемиологических исследований у больных, регулярно принимающих НПВС, рак толстого кишечника встречается на 40 — 50% реже, чем в общей популяции.
Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. ПГЕ2, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону воспаления. Напротив, ПГБ2а суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. Кроме того, ПГ потенцируют действие других медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина, увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани — коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и инфильтрирующих лейкоцитах.
Эстерифицированные жирные кислоты в составе фосфолипидов клеточных мембран

5-гидроксипентаеновая			Эндопероксид ПГв2
	ислота
	Лейкотриенсинтетаза		Эндопероксид ПГН2

Арахидоновая кислота
Рис. 6. Влияние ненаркотических анальгетиков —нестероидных противовоспалительных средств на метаболизм арахидоиовой кислоты (ЛТ — лейклтриены, ПГ — простагландины).
Таблица 43. Эффекты простагландинов и тромбоксана

Эйкозаноиды	Рецептор	Эффекты
пге2	ЕР1	Сокращение мышц бронхов и желудочно-кишечного тракта
	ер2	Расслабление мышц бронхов, сосудов и желудочно-кишечного тракта
	ЕР3	Сокращение мышц бронхов, матки, угнетение секреции желудочного сока, повышение секреции нейтральной слизи, торможение липолиза, снижение выделения медиаторов в ЦНС
ПГР2	FP	Сокращение матки
ПГБ2	DP	Расширение сосудов, антиагрегантный эффект, расслабление матки и мышц желудочно-кишечного тракта
ПГ12 (простациклин)	IP	Расширение сосудов, антиагрегантный эффект
ТХА2 (тромбоксан А2)	ТР	Сужение сосудов, стимуляция агрегации тромбоцитов

Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного а- спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом. Участок связывания арахидоновой кислоты содержит тирозин в положении 385, который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается. В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС. ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополнительную внутреннюю полость, созданную валином.
НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при этом кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует серии в положении 530 ЦОГ-1 и в положении 516 ЦОГ-2.
Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Индекс ингибирования ЦОГ- 1/ЦОГ-2 составляет для индометацина — 30, диклофенака — 2,2, мелоксикама — 0,33, нимесулида — 0,2, целекоксиба — 0,001. Таким образом, большинство НПВС сильнее подавляют ЦОГ-1, что нарушает свертывание крови, функции почек и оказывает нежелательное влияние на пищеварительный тракт. Ацеклофенак в малых дозах, мелоксикам, нимесулид, набуметон более избирательно ингибируют ЦОГ-2, взаимодействуя ригидной боковой цепью с дополнительной полостью этого изофермента. Нимесулид образует с ЦОГ-1 быстро диссоциирующий комплекс, но стабильно блокирует ЦОГ-2. Максимально выраженным избирательным влиянием на ЦОГ-2 обладает целекоксиб. Его полярная сульфонамидная группа неконкурентно блокирует активный
центр ЦОГ-2, находящийся в боковой полости фермента.
Корреляция между противовоспалительным влиянием НПВС и снижением активности ЦОГ прослеживается не во всех случаях. «Противовоспалительные» дозы кислоты ацетилсалициловой индометацина значительно выше доз, в которых препараты ингибируют синтез ПГ. В эксперименте кислота ацетилсалициловая и индометацин при введении в малых дозах в боковые желудочки головного мозга подавляют воспалительный отек конечностей. Это свидетельствует в пользу центральных нейрогенных механизмов противовоспалительного эффекта.
Парацетамол ингибирует ЦОГ в ЦНС, препятствуя активации фермента перекисными продуктами. Он обладает жаропонижающим и обезболивающим эффектами и лишен противовоспалительных свойств (в нейтрофилах и макрофагах очага воспаления образуется большое количество продуктов перекисного окисления).
Таким образом, можно предложить классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС по степени избирательного ингибирования изоферментов ЦОГ:

• избирательные ингибиторы ЦОГ -1 — ацетилсалициловая кислота в малых дозах;
• неизбирательные ингибиторы ЦОГ — большинство НПВС;
• преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, набуметон,              нимесулид,

ацеклофенак в малых дозах;

• специфические ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб;
• ингибиторы ЦОГ в ЦНС — парацетамол.

Ингибирование молекул клеточной адгезии
НПВС подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови (в эндотелии локализованы селектины и внутриклеточная молекула адгезии-1, на поверхности лейкоцитов и тромбоцитов находятся интегрины). Ингибирование молекул адгезии нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.
Стабилизациялизосом и антиоксидантный эффект
НПВС стабилизируют лизосомы и препятствуют освобождению гидролитических ферментов — протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз. Препараты, связываясь с сульфгидрильными группами цистеина мембранных белков, ограничивают вход              в              лизосомы              ионов
кальция и ингибируют в лизосомальной мембране перекисное окисление липидов.
Антиоксидантный эффект НПВС обусловлен уменьшением образования эндопероксидов в циклоксигеназной реакции, торможением фагоцитоза и освобождения перекисных продуктов из нейтрофилов и макрофагов. Салицилаты прямо нейтрализуют свободные радикалы, а также в комплексе с ионами меди катализируют реакцию дисмутации. Новый антифлогистик эбселен, содержащий атом селена, потенцирует антиперекисную защиту, осуществляемую селензависимой глутатионпероксидазой. Нимесулид тормозит продукцию супероксидных анионов и металлопротеиназ; снижает активность стромелизина, эластазы и коллагеназы, стабилизируя а1-ингибитор протеолиза. НПВС могут оказывать антиальтеративное действие, повышая стабильность коллагена.
Антагонизм с медиаторами воспаления
НПВС уменьшают активность ферментов, участвующих в биосинтезе гистамина, серотонина, брадикинина, а также вызывают накопление цАМФ, ингибируя фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов
Салицилаты, бутадион, производные фенилалкановых кислот и нимесулид уменьшают дегрануляцию тучных клеток и выброс их биологически активных веществ. Бутадион и индометацин вступают в конкурентные отношения с гистамином и серотонином за связь с рецепторами.
Ограничение биоэнергетики воспаления
Энергетический метаболизм лимитирует все биохимические реакции, лежащие в основе воспаления, — синтез медиаторов воспаления, хемотаксис, фагоцитоз, пролиферацию соединительной ткани. НПВС нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, снижают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование).
Влияние на пролиферативные процессы
НПВС тормозят формирование соединительной ткани, так как ограничивают в очаге воспаления активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин) и нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге они уменьшают синтез коллагена и гликозаминогликанов. Наибольшим антипролиферативным эффектом обладают индометацин, диклофенак, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, нимесулид, набуметон, кислота тиапрофеновая, слабое влияние на фиброз оказывают кислота ацетилсалициловая, бутадион, ибупрофен.
Иммунотропное действие
НПВС уменьшают общую иммунологическую реактивность организма и угнетают специфические реакции на антигены, сопровождающие воспаление.
Иммунотропное действие реализуется независимыми от ПГ механизмами. НПВС блокируют связывание арахидоновой кислоты с G-белками лейкоцитов, что нарушает их активацию и хемотаксис в зону воспаления; подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах. Последний эффект препятствует транскрипции генов, кодирующих синтез цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-

6. интерлейкин-8, интерферон-p, фактор некроза опухоли-а), ревматоидного фактора, комплемента и молекул клеточной адгезии.

Показания к применению НПВС представлены в табл. 44.
Таблица 44. Показания для назначения НПВС

Острые ревматические заболевания	Хронические ревматические заболевания	Другие заболевания
Подагра Псевдоподагра Обострение остеоартроза	Ревматоидный артрит Серонегативные спондилоартропатии Остеоартроз	Плеврит Перикардит Узловатая эритема Полипоз толстого кишечника
Острые неревматические заболевания	Поражение суставов при неревматических заболеваниях	Профилактика
Травмы Боль в спине Послеоперационная боль Почечная колика Дисменорея Мигрень	Болезни легких Болезни сердечнососудистой системы Нервные болезни	Тромбоз (ацетилсалициловая кислота в низких дозах) Рак толстого кишечника Болезнь Альцгеймера

При ревматизме НПВС оказывают не только патогенетическое противовоспалительное действие, но и этиотропный противовирусный эффект как индукторы интерферона. Известно, что в этиологии ревматизма большую роль играет ассоциация вируса Коксаки А13 и р-гемолитического стрептококка группы А.
Индометацин вводят недоношенным детям для ускорения закрытия артериального протока. Этот препарат, подавляя синтез ПГ в гладких мышцах сосудов сильнее других НПВС, устраняет тормозящее влияние ПГ на выделение норадреналина из адренергических окончаний.
Обезболивающее действие
Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков — НПВС рассматривают как следствие устранения гипералгезии в очаге воспаления. Они подавляют синтез ПГ и простациклина — факторов, потенцирующих раздражающее действие интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-а, гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов. Ненаркотические анальгетики также ограничивают экссудацию, что прекращает сдавление болевых окончаний в замкнутых полостях (суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки). Таким образом, ненаркотические анальгетики уменьшают поступление болевых импульсов из зоны воспаления в ЦНС.
В последнее время полагают, что ненаркотические анальгетики оказывают не только периферическое, но и центральное обезболивающее действие:

• уменьшают активность ЦОГ-2 и образование ПГЕ в структурах головного мозга, участвующих в проведении и восприятии боли;
• потенцируют тормозящее влияние центрального серого вещества на болевые центры, стимулируя освобождение эндорфинов;
• усиливают блокаду NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты, вызываемую кинуренинами;
• повышают освобождение серотонина.

Как известно, ПГявляются медиаторами болевых импульсов. Их содержание в головном мозге значительно возрастает при воспалении периферических тканей. Инъекция ПГЕ2 в желудочки мозга вызывает гипералгезию и аллодинию. В спинном мозге ПГЕ2 усиливает потенциалозависимый ток ионов кальция и облегчает выделение болевого медиатора — субстанции Р. Ненаркотические анальгетики значительно ослабляют эти болевые эффекты ПГ.
По выраженности обезболивающего действия анальгетики можно расположить в следующем порядке: кетопрофен, лорноксикам, пироксикам, мелоксикам, нимесулид gt; кеторолак gt; диклофенак, ацеклофенак gt; кислота тиапрофеновая gt; напроксен, целекоксиб gt; индометацин gt; бутадион gt; анальгин gt; ибупрофен gt; парацетамол gt; кислота ацетилсалициловая. Для парацетамола характерен только центральный механизм обезболивания. Активность ненаркотических анальгетиков в 15 — 100 раз ниже, чем наркотических анальгетиков. Центральный компонент обезболивающего действия имеет особое значение при лечении фибромиалгии и миофасциального болевого синдрома.
Показания к применению ненаркотических анальгетиков следующие:

• послеоперационная боль (иногда ненаркотические анальгетики назначают в комбинации с наркотическими анальгетиками — пиритрамидом, трамадолом, пентазоцином);
• болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении, разрыве связок, трещинах костей и других незначительных травмах, включая спортивные;
• головная боль (включая мигрень) и зубная боль;
• невралгия, миозит простудной и травматической природы (ненаркотические анальгетики применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема).
• острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (ненаркотические анальгетики вводят в комбинации со спазмолитическими средствами).

Жаропонижающее действие
НПВС нормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру (гипотермию вызывают нейролептики).
Лихорадка — одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию, воспаление, злокачественную опухоль. Она возникает вследствие повышенного образования ПГЕ2 в преоптической области гипоталамуса в реакции, катализируемой ЦОГ-2. Индукторы этого фермента

• интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-а, интерфероны а и у и другие пирогены, поступающие из воспаленной ткани. В тепловом центре гипоталамуса ПГЕ2 вызывает накопление цАМФ, что нарушает нормальное соотношение ионов натрия и кальция и сопровождается преобладанием функции центра теплопродукции над деятельностью центра теплоотдачи.

НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез ПГЕ2 и таким образом восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Препараты расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение.
Жаропонижающие средства (анальгин, ибупрофен, напроксен, парацетамол) назначают при температуре тела 38,5 — 39 °С. Детям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями и склонным к судорогам, применение жаропонижающих средств показано при температуре 37,5 — 38 °С.
ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОКИНЕТИКИ ПРЕПАРАТОВ
КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ хорошо всасывается из желудка. В кислой среде преобладают ее нейтральные липофильные молекулы, способные поступать в кровь простой диффузией. Биодоступность
кислоты ацетилсалициловой уменьшается при недостаточной кислотности желудочного сока, например, в случае назначения антацидов. В эпителии желудка при рН=7,4 кислота ацетилсалициловая диссоциирует на ионы и длительно задерживается. 50 % дозы инактивируется
при первом прохождении через печень (пресистемная элиминация). В крови свободная фракция находится в виде ионов. При ацидозе возрастает количество нейтральных молекул кислоты ацетилсалициловой, увеличивается ее транспорт в ткани, в том числе в головной мозг. Кислота ацетилсалициловая не утрачивает активность в комплексе с альбуминами крови (связанная фракция составляет 50 — 70%), вытесняет из связи с белками трийодтиронин, тироксин, билирубин, мочевую кислоту, а также ксенобиотики — дифенин, антибиотики группы пенициллина, сульфинпиразон, другие НПВС. Под влиянием кислоты ацетилсалициловой происходит ацетилирование ДНК, альбумина, гормонов и гемоглобина.
Кислота ацетилсалициловая быстро деацетилируется в салициловую кислоту эстеразами плазмы крови, эритроцитов и печени. При приеме внутрь 0,65 г кислоты ацетилсалициловой через 30 мин только 27% дозы находится в крови в ацетилированной форме. Метаболизм салициловой кислоты протекает в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях клеток печени. Образуются конъюгаты с глицином (салицилуровая кислота) и глюкуроновой кислотой. Небольшое количество окисляется в гентизиновую (2,5-диоксибензойную) кислоту.
При щелочной реакции мочи ацетилсалициловая и салициловая кислоты диссоциируют на ионы, что снижает их реабсорбцию в почечных канальцах. При рН мочи 8,0 клиренс салицилатов повышается в 4 раза по сравнению с клиренсом при рН=6,0. Период полуэлиминации кислоты ацетилсалициловой составляет 15 мин, салициловой кислоты — 2 — 12 ч в зависимости от дозы.
Кислота ацетилсалициловая не только ацетилирует активный центр ЦОГ-2, но и обладает нетрадиционным механизмами противовоспалительного действия — тормозит транскрипцию гена ЦОГ-

2. повышает синтез мощного противовоспалительного агента аденозина; увеличивает стабильность липопротеинов низкой плотности и продукцию ферритина. Она возбуждает дыхательный центр, повышает потребление кислорода и выделение углекислого газа клетками (дыхательный алкалоз), разобщает окислительное фосфорилирование (особенно в скелетных мышцах). Вызывает гипогликемию, уменьшает агрегацию тромбоцитов, проявляет свойства антикоагулянта как антагонист витамина К. В дозах 1 — 2 г/день тормозит секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах, в дозах 2 — 3 г/день не изменяет выведение мочевой кислоты, в дозах 5 — 6 г/день оказывает урикозурическое действие.

Препарат для введения в вену и мышцы «Аспизол» представляет собой DL-лизин-моно (ацетилсалицилат).
Другие НПВС хорошо всасываются из пищеварительного тракта, 90 — 99% их дозы находится в крови в связанной с альбуминами форме. Метаболиты и неизмененные вещества экскретируются почками и в меньшей степени выводятся с желчью.
Период полуэлиминации препаратов может существенно отличаться в синовиальной жидкости и плазме крови. Концентрация длительнодействующих НПВС в синовиальной жидкости коррелирует с концентрацией в крови, концентрация средств с коротким эффектом нарастает в синовиальной жидкости медленнее, чем в крови. Короткодействующие препараты длительно сохраняются в синовиальной жидности, поэтому их двукратный прием так же эффективен, как многократный.
БУТАДИОН может вытеснять из связи с белками кислоту ацетилсалициловую, индометацин, антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, препараты пенициллина. Это имеет как нежелательные (геморрагии), так и положительные (усиление противовоспалительной и антибактериальной активности) последствия. При окислении бутадиона образуется вещество с выраженным противовоспалительным эффектом, самостоятельно используемое в медицине под названием ОКСИФЕНИЛБУТАЗОН.
Бутадиен является сильным антиагрегантом и антикоагулянтом, увеличивает выделение из организма мочевой кислоты, проявляет слабые анаболические и спазмолитические свойства.
ИНДОМЕТАЦИН быстро подвергается биотрансформации в неактивные метаболиты (О- деметилирование, N-деметилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой). Обладает коротким действием (4 — 6 ч). Противовоспалительный эффект удлиняется при назначении в суппозиториях. Препарат накапливается в синовиальной жидкости.
В настоящее время из-за высокой токсичности индометацин рекомендуют применять только для купирования острого приступа подагры и лечения серо-негативной спондилоартропатии у молодых людей, не отягощенных факторами риска (язвенный анамнез у больного или членов его семьи, полипрагмазия, злоупотребление алкоголем, кофе).
СУЛИНДАК действует длительнее индометацина (12 — 18 ч),так как один из его метаболитов — сульфид — оказывает выраженное противовоспалительное влияние.
ДИКЛОФЕНАК, АЦЕКЛОФЕНАК, ИБУПРОФЕН, НАПРОКСЕН, КЕТОПРОФЕН и ФЛУРБИПРОФЕН создают высокую концентрацию в синовиальной жидкости. Элиминируются в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен и флурбипрофен предварительно превращаются в гидроксилированные производные при участии цитохрома Р-450 (изофермент 2C), напроксен подвергается N-деметилированию. Диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен и кетопрофен действуют непродолжительно, напроксен оказывает длительное противовоспалительное действие. Препарат с выраженным обезболивающим эффектом кетопрофен можно вводить в мышцы, применять
местно в форме геля (препарат «ФАСТУМ»). Ацеклофенак оказывает хондропротективное влияние: стимулирует синтез антагонистов интерлейкина-1 в хондроцитах, подавляет образование ПГЕ2 и металлопротеиназ в синовиальной оболочке суставов, повышает продукцию протеогликанов для хрящевого матрикса.
ПИРОКСИКАМ всасывается уже в полости рта. Накапливается в синовиальной жидкости. Подвергается гидроксилированию изоферментом 1С цитохрома Р-450. Продукты окисления связываются с глюкуроновой кислотой. Активная концентрация пироксикама сохраняется в крови в течение 2 сут. Гель пироксикама «ФИНАЛГЕЛЬ» применяют местно.
ЛОРНОКСИКАМ окисляется в печени в неактивный метаболит, который выводится с мочой (30%) и желчью (70%).
МЕЛОКСИКАМ создает концентрацию в синовиальной жидкости, равную 50% от концентрации в крови, действует на протяжении суток. Преобразуется в неактивные метаболиты. Фармакокинетика мелоксикама не изменяется при заболеваниях печени и почек.
НИМЕСУЛИД подавляет иммунную стимуляцию тромбоксана В2 в легочной ткани, иммунную и
неиммунную секрецию гистамина, тормозит продукцию брадикинина и фактора некроза опухоли-а, оказывает выраженное антиоксидантное и хондропротекти