ПРИМЕНЕНИЕ И ТОКСИКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ Показания к применению
В настоящее время сердечные гликозиды редко применяют при острой сердечной недостаточности, чаще — при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным хронической застойной сердечной недостаточностью II — IV функциональных классов с фракцией выброса менее 30 — 35 %, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, в сочетании с фибрилляцией предсердий.
При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфантин, коргликон или дигоксин. Их действие продолжается несколько часов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления интоксикации. К тому же больные острой декомпенсацией миокарда всегда принимаю г мочегонные средства, вызывающие гипокалиемию.
При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь дигоксин, целанид или дигитоксин.
Эффективность терапии сердечными гликозидами оценивают согласно следующим критериям: уменьшаются клинические симптомы сердечной недостаточности (одышка, цианоз, периферические отеки и размеры печени);

• снижается частота сердечных сокращений до 60 — 70 в мин (в покое);
• повышается толерантность к физической нагрузке (сердечный ритм учащается до              120 в мин              на

фоне умеренной физической нагрузки).

• развиваются изменения на ЭКГ (удлиняется до нормы интервал РР, умеренно удлиняется интервал PQ, сокращается комплекс QRS, уплощается зубец Т, снижается сегмент 57).
• улучшаются показатели внутрисердечной и системной гемодинамики;
• терапевтическая концентрация дигоксина в крови, определенная радиоиммунным методом, составляет 1 — 2 нг/мл (токсическая концентрация — 2 — 2,5 нг/мл).

Более половины больных умеренной сердечной недостаточностью              с синусовым ритмом              не
нуждаются в терапии сердечными гликозидами, а их лечение можно              ограничить              введением              Р-
адреноблокаторов, диуретиков и средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему.
Иногда сердечные гликозиды принимают профилактически при заболеваниях, вызывающих декомпенсацию миокарда (пневмония, отравления). Не рекомендуется использовать сердечные гликозиды с профилактической целью у пациентов с бессимптомной или малосимптомной дисфункцией левого желудочка и синусовым ритмом.
Чувствительность больных сердечной недостаточностью к действию сердечных гликозидов зависит от многих факторов. Основное значение имеют:

• гипокалиемия или гиперкалиемия;
• гипомагниемия, гиперкальциемия;
• нарушение кислотно-основного равновесия;
• ишемия миокарда;
• миокардит, кардиомегалия;
• заболевания щитовидной железы;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность (для дигитоксина);
• заболевания органов дыхания;
• сопутствующая лекарственная терапия;
• функциональный класс сердечной недостаточности.

Пути введения
При назначении сердечных гликозидов внутрь необходимо учитывать их раздражающее действие и инактивацию препаратов кишечной микрофлорой и пищей (рекомендуют прием через 1,5 ч после еды). У больных с застоем крови в системе воротной вены всасывание сердечных гликозидов в
кишечнике существенно замедляется, однако по мере ликвидации застойных явлений биодоступность возрастает, что потребует коррекции дозы.
Ректальный путь введения сердечных гликозидов в настоящее время практически не применяют вследствие медленного наступления эффекта и сильного раздражения прямой кишки.
При вливании сердечных гликозидов в вену следует помнить о быстром создании в крови высоких концентраций. Это увеличивает опасность передозировки и интоксикации. Для равномерного распределения в организме сердечные гликозиды вводят в вену медленно, в течение 3 — 5 мин в 10

• 20 мл 5 % раствора глюкозы.

Сердечные гликозиды не вводят в мышцы из-за опасности некроза.
Принципы назначения
Различают полную терапевтическую и поддерживающую дозы сердечных гликозидов. Полная терапевтическая доза обеспечивает оптимальный гемодинамический и клинический эффекты согласно перечисленным критериям. Поддерживающая доза составляет ту часть полной терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять концентрацию препаратов в крови на постоянном уровне, несмотря на кумуляцию. Рассчитывается по формуле (КЭ — коэффициент элиминации в %):
?л „ * , „, , ,, Л , Iieiay oaQaiaaoe ^апёау aica о EY
Ьаааожеаа buay aica =
100
Если сердечная недостаточность была результатом нарушения деятельности сердца вследствие ревмокардита, декомпенсации врожденных или приобретенных пороков, то после ликвидации острого состояния сердечные гликозиды принимают либо постоянно (врожденные пороки), либо продолжительный период времени. При внекардиальной этиологии сердечной недостаточности (пневмония, токсикозы, шок) проводят короткий, в течение нескольких дней, курс терапии.
В настоящее время используют медленное насыщение сердечными гликозидами. Это самый удобный и безопасный метод терапии. Больные получают сердечные гликозиды внутрь в фиксированной дозе, примерно равной поддерживающей дозе. Содержание сердечных гликозидов в крови медленно нарастает и через 5 — 8 дней в организме находится полная терапевтическая доза, а суточная элиминация восполняется поддерживающей дозой (уравновешенное состояние). Улучшение клинического состояния с уменьшением симптомов сердечной недостаточности наступает уже в первые дни лечения.
Насыщение медленным темпом тем более оправдано, что зависимость положительного инотропного эффекта сердечных гликозидов от дозы не является линейной 2/3 кардиотонического эффекта полной дозы развивается при назначении половинной дозы. После достижения определенной концентрации сердечных гликозидов в крови дальнейшее повышение дозы усиливает терапевтическое влияние лишь незначительно, однако возрастает вероятность интоксикации.
Быстрое и умеренно быстрое насыщение сердечными гликозидами используют редко.
Быстрое насыщение — введение больному сердечных гликозидов в полной терапевтической дозе на протяжении суток. Полную терапевтическую дозу разделяют на 4 — 5 равных частей. Очередную часть дозы принимают через 1 ч после оценки терапевтического эффекта от предыдущего введения. При достижении оптимального терапевтического действия или появлении первых симптомов интоксикации насыщение заканчивают, со 2-го дня пациента переводят на поддерживающую терапию.
Быстрое насыщение необходимо только при острой декомпенсации миокарда в условиях специализированного кардиологического стационара. У 40 — 50 % больных при быстром насыщении не удается избежать интоксикации.
Умеренно быстрое насыщение проводят в течение трех дней. В первые сутки больной принимает 50% средней полной терапевтической дозы, во вторые сутки — также примерно 50 %, в третий день — оставшуюся дозу для достижения наилучшего эффекта, с 4-го дня переходят на поддерживающий режим.
В связи с особенностями фармакокинетики после внутривенного вливания строфантина, дигоксина или целанида в течение двух дней назначают дигитоксин в удвоенной дозе, затем переходят на его обычные поддерживающие дозы. Напротив, после длительной терапии дигитоксином необходимо сделать двухдневный перерыв прежде, чем переходить на поддерживающие дозы дигоксина.
Противопоказания к назначению
Абсолютные противопоказания:

• интоксикация сердечными гликозидами или подозрение на нее;
• атриовентрикулярная блокада II — III степени;
• аллергические реакции (бывают редко).

Относительные противопоказания:

• синдром слабости синусного узла;
• выраженная синусовая брадикардия (пульс менее 50 в мин);
• фибрилляция предсердий с редким ритмом (мерцательная брадиаритмия);
• атриовентрикулярная блокада I степени;
• синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта (импульсы из-за сниженной атриовентрикулярной проводимости распространяются по дополнительному пути, создавая опасность пароксизмальной тахикардии);
• желудочковые аритмии;
• тяжелая гипертоническая болезнь сердца;
• ишемическая болезнь сердца (особенно после трансмурального инфаркта миокарда);
• хроническое легочное сердце;
• гипокалиемия;
• гиперкальциемия;
• почечная недостаточность;
• тяжелые заболевания легких (дыхательная недостаточность II — III степени).
  

Сердечные гликозиды бесполезны при диастолической дисфункции левого желудочка или состояниях с сердечным выбросом более 45 %. По этой причине их не назначают больным гипертрофической кардиомиопатией, митральным и аортальным стенозом, констриктивным и экссудативным миокардитом.
При аортальном стенозе выходной тракт закрывается асимметрически гипертрофированной межжелудочковой перегородкой, что нарушает выброс крови из левого желудочка в аорту. В этой ситуации сердечные гликозиды, ускоряя формирование обструкции, способствуют снижению сердечного выброса. При митральном стенозе сердечные гликозиды, повышая силу сокращений левого желудочка, ухудшают условия его диастолического заполнения кровью через стенозированное левое атриовентрикулярное отверстие. У больных значительно возрастает давление в системе легочной артерии, появляется риск отека легких.
Отравление сердечными гликозидами
Интоксикация сердечными гликозидами различной степени тяжести возникает у 5 — 15% больных, при быстром насыщении ее частота возрастает до 40 — 50 %. Сердечные гликозиды обладают малой широтой терапевтического действия.
Симптомы интоксикации условно делят на кардиальные и внекардиальные.
Кардиальные симптомы
Нарушения со стороны сердца наблюдаются в 51 — 90% случаях интоксикации сердечными гликозидами. Различают две стадии отравления — переходную и токсическую.
В переходной фазе возрастает пульсовое давление, возникает брадикардия, замедляется атриовентрикулярное проведение. Эти нарушения гемодинамики обусловлены рефлекторным повышением тонуса блуждающего нерва.
В токсической фазе возвращаются симптомы сердечной недостаточности, появляются коронарная недостаточность и аритмии:

• желудочковая экстрасистолия по типу би- и тригеминии;
• политопная (полиморфная) желудочковая экстрасистолия;
• непароксизмальная тахикардия из атриовентрикулярного узла;
• пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с атриовентрикулярной блокадой;
• остановка синусного узла с замещающим ритмом из атриовентрикулярного узла;
• атриовентрикулярная блокада II степени.

В токсической дозе сердечные гликозиды, блокируя Na+, К+-АТФ-азу на 60 % и более, вызывают гипокалигистию — дефицит ионов калия в кардиомиоцитах. Совместно с задержкой ионов натрия гипокалигистия уменьшает поляризацию сарколеммы и отрицательный потенциал покоя. Это нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения миофибрилл. Гипокалигистия отрицательно сказывается на синтезе макроэргов, гликогена, белка в клетках миокарда, способствует развитию внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. В крови уровень ионов калия повышается как результат блокады Na+, К+-АТФ-азы скелетных мышц.
В области миофибрилл значительно увеличивается содержание ионов кальция (усиливается натрий/кальциевый обмен, нарушается удаление Са2+ из-за блокады кальцийзависимой АТФ-азы).
Мембранная Na+, К+-АТФ-аза сердца имеет неодинаковую чувствительность к сердечным гликозидам. Они в 2,5 раза сильнее блокируют Na+, К+-АТФ-азу проводящей системы, чем соответствующий фермент сократительного миокарда. По этой причине в картине интоксикации ведущую роль играют нарушения сердечного ритма. Избыточное поступление в клетки проводящей системы ионов кальция, а также освобождение норадреналина из симпатических окончаний сопровождаются появлением дополнительных очагов автоматизма, способных к спонтанной деполяризации.
Ионы кальция препятствуют развитию диастолы (возникает гиподиастолия); повреждая лизосомы, освобождают ферменты, вызывающие некроз миокарда.
Ослабление систолы и нарушение диастолы ухудшают изгнание крови из полостей желудочков, что затрудняет кровоток под эндокардом и усугубляет ишемию миокарда.
Сердечные гликозиды в токсических дозах увеличивают тонус вен и артерий. Рост преднагрузки и постнагрузки на сердце ускоряет прогрессирование декомпенсации.
Внекардиальные симптомы
Внекардиальные симптомы интоксикации сердечными гликозидами — диспепсические (у 75 — 90 % больных), неврологические (30 — 90 %), смешанные (37 %) и редко встречающиеся (тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм).
Диспепсические нарушения:

• анорексия (снижение аппетита) в результате накопления норадреналина в пищевом центре гипоталамуса;
• тошнота и рвота, вызванные действием избытка дофамина на триггерную зону рвотного центра;
• спастическая боль в животе и диарея на фоне повышенного тонуса блуждающего нерва;
• некроз кишечника из-за спазма сосудов брыжейки. Неврологические проявления интоксикации обусловлены блокадой Na+, К+-АТФ-азы нейронов центральной и периферической нервной системы. При этом нарушаются выделение и кругооборот нейромедиаторов. У пострадавших появляются:
• утомление, головная боль, мышечная слабость;
• страх, бред, галлюцинации, судороги;
• микро- и макропсия, ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый или зеленый цвет), выпадение полей зрения.

Лечение отравления
Прежде всего необходимо отменить препарат сердечного гликозида и другие лекарственные средства, повышающие уровень сердечных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин, амиодарон). Для успешной терапии определяют концентрацию электролитов в крови и проводят мониторирование ЭКГ. Назначают физические антагонисты — 50 — 100 г активированного угля или

4. — 8 г колестирамина, в том числе при введении сердечных гликозидов в вену, так как они подвергаются энтерогепатической циркуляции.

Наибольшую сложность представляет купирование аритмий, вызванных сердечными гликозидами в токсических дозах. Противоаритмическая терапия включает следующие мероприятия:
ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гликозидов с Na+, К+-АТФ-азой (при уровне ионов калия в крови ниже 4 мэкв/л вливают в вену препараты калия совместно с его проводниками через мембраны — панангин или поляризующую смесь[XV]);

• ликвидацию гиперкальциемии (вводят в вену комплексонообразователи — натрия цитрат, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты);
• назначение противоаритмических средств, не снижающих атриовентрикулярную проводимость и сократительную способность сердца (в вену — лидокаин, дифенин);
• уменьшение аритмогенного действия норадреналина (в вену — Р-адреноблокаторы);
• уменьшение брадикардии и атриовентрикулярной блокады (под кожу — М-холиноблокаторы атропин, метацин, итроп);
• химическую инактивацию сердечных гликозидов в крови (в мышцы — донатор сульфгидрильных групп унитиол, в вену — Fab-фрагменты специфических антител к дигоксину и дигитоксину);
• элекгроимпульсную терапию при неэффективности медикаментозного лечения.

НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Препараты этой группы разделяют на несколько классов:

1. Ингибиторы фосфодиэстеразы:

• производные бипиридина — амринон, милринон;
• производные имидазола — эноксимон, пироксимон, феноксимон.

2. Сенситизаторы кальция — пимобендан, левосимендан.
3. Симпатомиметические амины — преналтерол, ксамотерол.
4. Антагонисты цитокинов — веснаринон, пентоксифиллин, этарнесепт.
   

Сначала применение ингибиторов фосфодиэстеразы и симпатомиметических аминов представлялось не только патогенетически обоснованным, но и перспективным. Первые препараты

• амринон, милринон и преналтерол — показали высокую клиническую и гемодинамическую эффективность при приеме внутрь в виде коротких курсов. Однако неожиданно выяснилось, что при назначении препаратов в высоких дозах значительно возрастала летальность. Причины неблагоприятного влияния препаратов — увеличение энергетических затрат кардиомиоцитов, неадекватное совершаемой работе, артериальная гипотензия и развитие злокачественных желудочковых аритмий.

В настоящее время нестероидные кардиотонические средства назначают в малых дозах при хронической сердечной недостаточности III — IV функциональных классов, когда отсутствует эффект настойчивой комбинированной терапии с использованием сердечных гликозидов, мочегонных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов АТ}- рецепторов.
Ингибиторы фосфодиэстеразы применяют с 1980-х гг., хотя способность кофеина и теофиллина блокировать этот фермент стала известна намного раньше. Открыто семь изоферментов фосфодиэстеразы. Фосфодиэстераза III, катализирующая зависимый от цГМФ гидролиз цАМФ, локализована в саркоплазматическом ретикулуме. При блокаде фосфодиэстеразы накапливается цАМФ — активатор кальциевых каналов сарколеммы и фосфоламбана саркоплазматического ретикулума, возрастает поступление ионов кальция к миофибриллам.
МИЛРИНОН (КОРОТРОП) и ЭНОКСИМОН в малых дозах блокируют преимущественно фосфодиэстеразу III, что активирует транспорт ионов кальция в области саркоплазматического ретикулума. В больших дозах они снижают также активность цитоплазматических изоферментов фосфодиэстеразы и начинают усиливать транспорт Са2+ через сарколемму.
В малых дозах милринон и эноксимон усиливают сердечные сокращения без изменений их частоты, расширяют сосуды с уменьшением пред- и постнагрузки, стимул ируютлиполиз, тормозят агрегацию тромбоцитов и продукцию цитокинов. В больших дозах эти препараты увеличивают частоту сердечных сокращений и кислородный запрос миокарда, оказывают аритмогенное действие.
Препараты принимают внутрь и вводят в вену. Период полуэлиминации милринона составляет 30 — 60 мин, при сердечной недостаточности он удлиняется вдвое.
Милринон и эноксимон противопоказаны при значительной артериальной гипотензии, шоке, инфаркте миокарда. Нежелателен их длительный прием.
Производные бензимидазола ПИМОБЕНДАН и ЛЕВОСИМЕНДАН не только блокирует фосфодиэстеразу III, но и являются сенситизаторами кальция — повышают сродство тропонина к ионам кальция, что облегчает взаимодействие актина с миозином.
Наиболее изученный сенситизатор кальция левосимендан в начале систолы избирательно и обратимо связывается с насыщенным кальцием тропонином С, что сопровождается стабилизацией конформации этого белка. В этой конформации тропонин С взаимодействует с миозином. Во время диастолы снижение концентрации ионов кальция способствует разрыву связи левосимендана с тропонином С. Кроме того, левосимендан усиливает освобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и удаление Са2+ в это депо.
Левосимендан расширяет коронарные и периферические артерии, активируя АТФ-зависимые калиевые каналы гладких мышц. В результате возникает гиперполяризация мембран гладких мышц и снижается освобождение эндотелина-1. Левосимендан уменьшает преднагрузку, постнагрузку и давление в малом круге кровообращения, повышает доставку кислорода к миокарду, усиливает почечный кровоток.
Для левосимендана характерна линейная фармакокинетика. Его биодоступность составляет 85%, связь с белками крови — 98%. Препарат конъюгирует в печени с глутатионом с образованием неактивного метаболита, который выводится с мочой и желчью. Период полуэлиминации левосимендана — 1 ч. Через 24 ч постоянной внутривенной инфузии 5 % введенной дозы левосимендана трансформируется в активный метаболит OR-1896. Концентрация этого вещества нарастает в течение 4 сут. OR-1896 выводится в неизмененном виде с периодом полуэлиминации 75

• 80 ч.

При длительном введении в вену левосмендан снижает прогрессирование сердечной недостаточности у больных острым инфарктом миокарда, улучшает показатели гемодинамики при острой сердечной недостаточности. Во всех клинических исследованиях препарат уменьшал летальность. Побочные эффекты левосимендана отмечаются у 2 — 6% пациентов. Он может вызывать головную боль, головокружение, тошноту, артериальную гипотензию, тахикардию, трепетание и фибрилляцию предсердий, экстрасистолию„гипокалиемию. Привыкание и синдром отдачи не развиваются.
Избирательные агонисты руадренорецепторов ПРЕНАЛТЕРОЛ и КСАМОТЕРОЛ повышают сердечный выброс, но почти не влияют на частоту сердечных сокращений и АД, увеличивают потребность сердца в кислороде, оказывают слабый мочегонный эффект. Ксамотерол на фоне
высокого симпатического тонуса может проявлять свойства р-адреноблокатора.
Антагонисты цитокинов применяют при сердечной недостаточности в связи с доказанным участием цитокинов в патогенезе этого заболевания. Установлено, что в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью III — IV функциональных классов содержание фактора некроза опухоли- а возрастает в 12 раз по сравнению с уровнем у здоровых людей. В наибольшей степени содержание этого цитокина увеличивается у пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями декомпенсации, выраженной кахексией и повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы. При хронической сердечной недостаточности интенсивно образуются также другие провоспалительные цитокины — интерлейкины-1 и 6.
Провоспалительные цитокины синтезируются в кардиомиоцитах при росте конечнодиастолического давления в левом желудочке, а также в скелетных мышцах в ответ на гипоксию и перекисное окисление, вызванные снижением сердечного выброса. Третьим источником цитокинов являются иммунокомпетентные клетки, несущие рецепторы CD4. В них цитокины образуются под влиянием бактериальных эндотоксинов, поступающих в системный кровоток через поврежденную в результате венозного застоя стенку кишечника.
Цитокины оказывают отрицательное инотропное действие и нарушают эндотелийзависимое расширение артериол. Еще более опасны их долговременные необратимые эффекты — разрушение внеклеточного коллагенового матрикса миокарда, ремоделирование сердца (необратимая дилатация желудочков, гипертрофия), усиление апоптоза кардиомиоцитов и клеток скелетной мускулатуры. Фактор некроза опухоли-а вызывает апоптоз кардиомиоцитов после связывания с рецепторами «смерти» на сарколемме, а также усиливает оксидативный стресс в кардиомиоцитах. Связывание фактора некроза опухоли-а с рецепторами «смерти» и оксидативный стресс запускают каспазный каскад в кардиомиоцитах, в свою очередь каспаза-3 реализует генетическую программу гибели клеток.
Имеются первые сообщения о клиническом применении при сердечной недостаточности ингибиторов синтеза фактора некроза опухоли-а (веснаринон, пентоксифиллин) и ингибиторов активности этого цитокина (этанерсепт).
ВЕСНАРИНОН подавляет в лимфоцитах продукцию фактора некроза опухоли-а, способствует открытию потенциалозависимых натриевых и кальциевых каналов, пролонгирует потенциал действия в клетках миокарда, в 10 раз сильнее ингибирует фосфодиэстеразу III сердца и почек, чем фермент аорты и тромбоцитов. Усиливает сердечные сокращения, уменьшает тахикардию, обладает противоаритмическим и слабым сосудорасширяющим влиянием. В отличие от других нестероидных кардиотонических средств веснаринон после 12 нед. назначения снижал летальность больных сердечной недостаточностью III функционального класса.
ЭТАНЕРСЕПТ (ЭНБРЕЛ, ИММУНЕКС) представляет собой димер внеклеточной части фактора некроза опухоли-75Р, конъюгированный с фрагментом Fc человеческого IgG1. Эта молекула, связываясь с циркулирующим фактором некроза опухоли-а, препятствует его взаимодействию с мембранным рецептором.