Пептиды, подобные гормону вазопрессину, идентифицируются иммунореактивным методом в нейронах животных всех ступеней эволюции, начиная от пресноводной гидры. Они выделены из организма млекопитающих (аргинин-вазопрессин, липрессин, фенипрессин), других позвоночных (вазотоцин) и беспозвоночных животных (аргинин-конопрессин, лизин-конопрессин). Гены, кодирующие эти пептиды, возникли в эволюции более 700 млн лет тому назад. После выхода животных на сушу вазопрессин приобрел исключительное значение для сохранения воды в организме.
Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза, когда недостаточное поступление воды создает опасность роста осмотического давления крови, а также при гиповолемии и артериальной гипотензии. У земноводных мишенью для вазопрессина являются кожа и мочевой пузырь, у других позвоночных животных гормон действует на собирательные трубочки почек. Повышая проницаемость клеточных мембран, он облегчает ток воды в коже, мочевом пузыре и собирательных трубочках в сторону более высокого осмотического давления межклеточной жидкости.
Вазопрессин (лат. vas — сосуд, pressare — давить) в высоких концентрациях является сильным сосудосуживающим веществом. Как медиатор ЦНС он регулирует секрецию АКТГ, температуру тела, познавательную деятельность, память, функции сердечно-сосудистой системы. Освобождая фактор Виллебранда и фактор VIII (антигемофильный глобулин) из эндотелия, стимулирует агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.
Вазопрессин представляет собой циклический пептид из 9 аминокислот — цистеин-тирозин- фенилаланин-глутамин (NH2) -аспарагин (NH2) -цистеин-пролин-аргинин-глицин (NH2). Остатки цистеина в положениях 1 и 6 соединены дисульфидным мостиком. Это создает циклическую структуру. Вазопрессин человека и большинства млекопитающих содержит в положении 8 аргинин. Аргинин-вазопрессин идентичен антидиуретическому гормону (АДГ).
Циклический нонапептид окситоцин химически незначительно отличается от вазопрессина. Его строение — (изолейцин3-лейцин8) -аргинин-вазопрессин. Окситоцин, активируя специфические рецепторы на миоэпителиальных клетках молочных желез и гладких мышцах матки, повышает выделение молока и сокращение матки. Большинство агонистов и антагонистов вазопрессина в высоких дозах взаимодействуют с рецепторами окситоцина.
Синтезированы многочисленные аналоги вазопрессина. У дезаминированного производного с замененным оптическим изомером аргинина — десмопрессина (1-дезамино-8-0-аргинин- вазопрессин) соотношение антидиуретического и сосудосуживающего эффектов в 3000 раз больше, чем у вазопрессина. Созданы также мощные вазоконстрикторы (терлипрессин) и стимуляторы секреции АКТГ.
Антагонисты вазопрессина пептидной и непептидной структуры оказывают лечебное действие при застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, избыточной секреции АДГ и гипонатриемии.
Физиология вазопрессина
Вазопрессин образуется в перикарионе нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Предшественник вазопрессина состоит из 168 аминокислот (сигнальный пептид- вазопрессин-нейрофизин-гликопептид). В секреторных гранулах комплекса Гольджи предшественник подвергается протеолизу при участии эндопептидазы, экзопептидазы, монооксигеназы и лиазы.
Гранулы вазопрессина быстро, в течение 30 мин, транспортируются по длинным аксонам в заднюю долю гипофиза. Часть вазопрессина по воротной системе кровообращения достигает передней доли гипофиза, чтобы регулировать секрецию АКТГ.
Стимулы для секреции вазопрессина — повышение осмотического давления крови до 280 мосм/кг, гиповолемия и артериальная гипотензия. Меньшее значение имеют боль, тошнота и гипоксия. Рост осмотического давления всего на 2 % увеличивает концентрацию вазопрессина в крови в 2 — 3 раза. При осмотическом давлении крови выше 290 мосм/кг концентрация вазопрессина
достигает уровня 5 пикомоль (пико — 10-12). В этих условиях гиперосмотичность можно снижать только приемом воды, а не задержкой ее в организме. Концентрация вазопрессина в крови выше в ночное время, поэтому ночью выделяется меньший объем мочи.
Чувствительностью к изменениям осмотического давления крови обладают многие структуры головного мозга. Они получили название осморецептпорный комплекс. Нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса содержат вакуоли, заполненные жидкостью с эталонным осмотическим давлением. При дегидратации вакуоли сморщиваются, что создает сигнал для секреции вазопрессина.
Вазопрессин выделяется также в ответ на снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) и артериальную гипотензию (кровотечение, низкий уровень электролитов, прием мочегонных и антигипертензивных средств, цирроз печени с асцитом, недостаточность надпочечников). Зависимость между секрецией вазопрессина и гемодинамическими показателями экспоненциальная. Уменьшение ОЦК и АД на 5 — 10% лишь незначительно стимулирует секрецию вазопрессина. При уменьшении ОЦК и АД на 20 — 30 % выделение гормона возрастает в 20 — 30 раз. Вызываемое вазопрессином сужение сосудов препятствует развитию кардиоваскулярного коллапса.
На изменение ОЦК реагируют барорецепторы левого предсердия, левого желудочка и легочных вен. При падении АД возбуждаются барорецепторы каротидного синуса и дуги аорты. Импульсы передаются по афферентным ветвям языкоглоточного и блуждающего нервов в ядро солитарного тракта продолговатого мозга, затем через систему норадренергических нейронов — в супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса.
При хронической сердечной недостаточности избыточную секрецию вазопрессина вызывают циркулирующие ангиотензин II и адреналин. Задержка в организме ионов натрия в результате повышения уровня ангиотензина II и альдостерона, а также нарушения почечной гемодинамики со снижением скорости клубочковой фильтрации могут приводить к гиперосмолярности плазмы, что служит основным стимулом для секреции вазопрессина.
Вазопрессин способствует прогрессированию хронической сердечной недостаточности, так как увеличивает пред- и постнагрузку в результате гиперволемии и периферической вазоконстрикции.
Секрецию вазопрессина повышают также ацетилхолин (через Н-холинорецепторы), гистамин (Н1- рецепторы), дофамин (D1- и D2-рецепторы), глутаминовая и аспарагиновая кислоты, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид, простагландины, лекарственные средства — адреналин, морфин в большой дозе, трициклические антидепрессанты, винкристин, циклофосфан. Ингибиторы секреции — натрийуретические пептиды, ГАМК, динорфин (через к- опиоидные рецепторы), буторфанол, спирт этиловый, дифенин, фторфеназин, галоперидол, глюкокортикоиды. Карбамазепин и хлорпропамид усиливают антидиуретический эффект вазопрессина в собирательных трубочках.
Вазопрессин активирует специфические рецепторы V1 (V]a, V1b) и V2:

• V^-рецепторы — наиболее распространенный тип, находятся в гладких мышцах сосудов, кишечника и мочевого пузыря, миометрии, адипоцитах, тромбоцитах, печени, почках, селезенке, семенниках, ЦНС;
• V^-рецепторы — обнаружены только в передней доле гипофиза;
• ^-рецепторы — расположены в главных клетках собирательных трубочек.

В настоящее время все рецепторы вазопрессина клонированы. Они содержат 35 — 60 % гомологичных аминокислот, состоят из 7 пронизывающих мембрану доменов, соединенных 3 внеклеточными и 3 внутриклеточными петлями. Молекулярная масса рецепторов — 40 — 50 кДа. V2- рецепторы проявляют намного большую чувствительность к вазопрессину (АДГ) по сравнению с V1 - рецепторами.
^-рецепторы ассоциированы посредством G-белков с ферментами группы фосфолипаз. Фосфолипаза С катализирует гидролиз мембранного фосфатидилинозитолдифосфата. В этой реакции образуются два вторичных мессенджера — инозитолтрифосфат (освобождает ионы кальция) и диацилглицерол (активатор протеинкиназы C). Фосфолипаза D участвует в продукции фосфатидной кислоты — предшественника диацилглицерола. Фосфолипаза А2, отщепляя от фосфолипидов арахидоновую кислоту, способствует синтезу простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Таким образом, ^-рецепторы вызывают спазм сосудов, гликогенолиз, агрегацию тромбоцитов, секрецию АКТГ, усиливают моторику кишечника, при участии протоонкогенов повышают образование фактора роста гладких мышц сосудов.
^-рецепторы, активируя через Gg-белки аденилатциклазу, увеличивают синтез цАМФ. В свою
очередь, цАМФ фосфорилирует протеинкиназу A и при ее участии другие белки. Фосфорилированные белки повышают миграцию белков-аквапоринов (каналы для воды) в апикальную мембрану собирательных трубочек, а также препятствуют эндоцитозу аквапоринов в цитоплазму. К2-рецепторы стимулируют реабсорбцию мочевины, расширяют сосуды, освобождая окись азота (NO) из эндотелия.
Оба типа рецепторов вазопрессина находятся в почках. ^-рецепторы вызывают сокращение мезангиальных клеток почечных клубочков, спазм выносящей артериолы и прямых сосудов, повышают синтез простагландина (ПГ) Е2 интерстициальными клетками мозгового слоя. ПГЕ2, ингибируя аденилатциклазу, ослабляет антидиуретический эффект К2-рецепторов. Это не имеет физиологического значения, так как вазопрессин активирует /^-рецепторы в концентрациях, значительно меньших, чем требуются для действия на ^-рецепторы. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, усиливают антидиуретическое действие вазопрессина, блокируя синтез ПГЕ2 в почках.
При нормальном осмотическом давлении крови концентрация вазопрессина минимальная, собирательные трубочки непроницаемы для воды и мочевины. При ограниченном поступлении воды в организм растет осмотическое давление крови, повышаются секреция вазопрессина и реабсорбция воды в собирательных трубочках. Вода всасывается из гипоосмотической мочи собирательных трубочек в гиперосмотический мозговой слой почек. Литий вызывает полиурию, ослабляя активирующее влияние /^-рецепторов на синтез цАМФ.
Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина
При несахарном диабете уменьшается реабсорбция воды в собирательных трубочках почек. Патогенез заболевания обусловлен неадекватной секрецией вазопрессина — АДГ (несахарный диабет центрального происхождения) или сниженной реакцией почек на действие гормона (нефрогенная форма). Реже причиной несахарного диабета становится ускоренная инактивация вазопрессина вазопрессиназами циркулирующей крови. На фоне беременности течение несахарного диабета становится более тяжелым из-за повышения активности вазопрессиназ или ослабления чувствительности собирательных трубочек.
Больные несахарным диабетом выделяют за сутки большое количество (gt; 30 мл/кг) разбавленной (lt; 200 мосм/кг) мочи, страдают от жажды и пьют много воды (полидипсия). Для дифференциальной диагностики центральной и нефрогенной форм несахарного диабета используют десмопрессин. Этот аналог вазопрессина оказывает лечебное действие только при центральной форме. При врожденной и психогенной полидипсии осмотическое давление крови снижено, при несахарном диабете — увеличено.
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — неполное подавление секреции АДГ при низком осмотическом давлении плазмы и отсутствии гиповолемии. Сопровождается повышенным выделением мочи, гипонатриемией и гипоосмотическим состоянием крови (lt; 270 мосм/кг). Клинические симптомы — летаргия, анорексия, тошнота, рвота, мышечные подергивания, судороги, кома.
Патогенез синдрома обусловлен снижением функции осморецепторов гипоталамуса, нарушением механизмов обратной связи, ростом чувствительности собирательных трубочек к низким концентрациям АДГ. Состояние больных ухудшается при поступлении в организм больших объемов воды (внутрь или в вену). Напротив, ремиссия наступает при ограничении употребления воды.
Первичный ночной энурез встречается у 15% детей пятилетнего возраста, затем с каждым годом его частота уменьшается. Энурез сохраняется у 1 % подростков и взрослых людей. Важным фактором в развитии заболевания является наследственная предрасположенность. Если оба родителя страдали энурезом, то у ребенка риск составляет 77 %, если был болен один родитель, риск снижается до 43 %. Патогенез обусловлен нарушением биоритмов секреции вазопрессина и большой глубиной сна.
Таблица 59. Фармакотерапия заболеваний, вызванных нарушением функций вазопрессина

Центральная форма несахарного диабета	Поражение гипоталамуса и/или гипофиза при травме, хирургической операции, опухоли, мозговой аневризме, ишемия мозга, нейроинфекции Наследственная аутосомно-доминантная форма (мутация в хромосоме 20)	Десмопрессин Хлорпропамид (125 — 500мг/сутки) самостоятельно или в комбинации с гидрохлортиазидом Карбамазепин (800 — 1000мг/сутки)
Нефрогенная форма несахарного диабета	Гиперкальциемия, гипокалиемия, постобструктивная почечная недостаточность, токсическое действие лития Мутация генов в Х- хромосоме, кодирующих синтез и структуру V2- рецепторов	Гидрохлортиазид Индометацин При интоксикации литием — триамтерен или амилорид
Синдром неадекватной секреции АДГ	Опухоли легких и головного мозга, туберкулезный менингит, нарушения мозгового кровообращения, тропическая малярия, хирургические операции, интоксикации (никотин, наркозные средства, карбамазепин, производные фенотиазина, трициклические антидепрессанты, гидрохлортиазид, хлорпропамид, цисплатин, винбластин, винкристин, циклофосфан)	Вливание в вену гипертонического раствора натрия хлорида (200 — 300 мл 5% раствора) Фуросемид, кислота этакриновая Демеклоциклин
Первичный ночной диурез	Мутация генов хромосомы 13	Десмопрессин интраназально

Ночью секреция вазопрессина становится необычно низкой. Ребенок не пробуждается при переполнении мочевого пузыря и мочеиспускании. Для лечения применяют десмопрессин в виде капель в нос. Под влиянием этого аналога вазопрессина «влажные ночи» полностью исчезают у 52 % детей, становятся реже вдвое — у 32 %.
Характеристика заболеваний приведена в табл. 59.
В медицинской практике применяют адиурекрин, получаемый из задней доли гипофиза крупного рогатого скота, а также синтетические препараты — аналоги вазопрессина (табл. 60).
Таблица 60. Препараты вазопрессина

Препарат	Химическое строение	Форма выпуска, пути введения	Показания к применению	Побочные эффекты	Противопоказания к применению
1. Агонисты преимущественно V-рецепторов
ТЕРЛИПРЕССИН (РИМЕСТИП)	Производное лизин- вазопрессина	Раствор для инъекций в ампулах (в вену, мышцы, шейку матки)	Кровотечения из вари-козно расширенных вен пищевода, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения из органов мочеполовой системы, во время родов и абортов, метроррагии, кровотечения во время операций, паралитическая непроходимость кишечника	Г оловная боль, затруднение дыхания, повышение АД, брадикардия, аритмия, сердечная недостаточность, усиление моторики кишечника с диспепсиче скими расстройствами, сокращение матки, некроз в месте внутримышечной инъекции	Эпилепсия, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, аритмия, бронхиальная астма, ранние сроки беременности, токсикоз беременных, гиперчувствительность
2. Агонисты преимущественно V2-рецепторов
АДИУРЕКРИН	Лиофилизированный порошок задней доли гипофиза	Капли в нос	Несахарный диабет, первичный ночной энурез	Повышение АД, раздражение слизистой оболочки носа	Артериальная гипертензия, гиперчувствительность
ДЕСМОПРЕССИН (АДИУРЕТИН СД)	Производное аргинин- вазопрессина	Раствор для инъекций	Несахарный диабет, острая полиурия, полидипсия после	Г оловная боль, тошнота, рвота, спастическая боль	Врожденная и психогенная полидипсия, анурия,

		в ампулах	операции на	в животе,	задержка жидкости,
		(под	гипофизе, первичный	дисальгоменорея,	гиперосмотичность
		кожу, в	ночной энурез	повышение или	крови, сердечная
		мышцы,	(только	снижение АД,	недостаточность,
		вену)	интраназально),	тахикардия,	лечение мочегонными
		Капли в	гемофилия А,	аритмия,	средствами,
		нос	болезнь Виллебранда	тромбоцитопения	гиперчувствительность,
			(тип 1), нарушения	при болезни	для введения в вену -
			гемостаза при	Виллебранда типа	нестабильная
			почечной	IIb, аллергия, боль	стенокардия, болезнь
			недостаточности	в месте инъекции,	Виллебранда типа IIb,
			(только в вену)	тахифилаксия	беременность