К иммуно-биологическим препаратам относятся вакцины, анаток­сины, иммуноглобулины человека, сыворотки и иммуноглобулины гете­рологичные, бактериофаги, эубиотики и интерферон.
МБП предназначены для профилактики, лечения и диагностики ин­фекционных заболеваний человека. Отличительной чертой этих препара­тов является их специфичность. Механизм действия разных видов МБП различен. Например, при введении вакцин и анатоксинов в организме формируется гуморальный и клеточный иммунитет на длительное время. Иммуноглобулины человека и сыворотки, содержащие готовые антитела, являются препаратами экстренной профилактики и лечения инфекцион­ных болезней. Бактериофаги и интерферон используются для профилак­тики и лечения, которое основано у бактериофагов на гибели возбудите­ля, а у интерферона - на блокировании проникновения вируса в клетку.
Для создания невосприимчивости к инфекционным болезням ис­пользуются несколько десятков различных бактерийных препаратов. Они подразделяются на следующие три группы:
> создающие активный иммунитет;
> обеспечивающие пассивную защиту;
> задерживающие развитие и размножение возбудителя в зараженном организме.
К препаратам, создающим активный иммунитет, относятся вакци­ны и анатоксины. Пассивная защита обеспечивается иммунными сыво­ротками крови или иммуноглобулинами. Препаратами, задерживающи­ми развитие и размножение возбудителя в организме, являются бакте­риофаги и интерферон.
Вакцины. Вакцины - препараты, полученные из бактерий, вирусов и других микроорганизмов или продуктов их жизнедеятельности и при­меняемые для активной иммунизации людей и животных с целью про­филактики и лечения инфекционных заболеваний.
В арсенале иммунопрофилактики имеется около 50 видов вакцин. Они различаются по виду и особенностям действия, по форме и техно­логии производства, по способу применения и эффективности.
Однако независимо от этих признаков все вакцинные препараты можно разделить на 2 основные группы: живые вакцины; инактивиро­ванные вакцины.
По способу получения живые вакцины делятся на аттенуированные (ослабленные) и дивергентные (использование естественных, менее ви­рулентных штаммов возбудителя). Аттенуированные штаммы со стойко закрепленной авирулентностью лишены способности вызывать инфек­ционную болезнь. Они могут размножаться в организме вакцинированого, что приводит к формированию стойкого вакцинального иммунитета. Примером аттенуированных вакцин может служить коревая, паротитная, полиомиелитная, а дивергентных - вакцина против натуральной оспы, туберкулеза и т. д. Вакцинные штаммы получают различными путями:
> выделением аттенуированных мутантов от больных (вакцинный штамм вируса краснухи, Джерил, Линн);
> селекции вакцинных штаммов из внешней среды (штамм СТИ си­бирской язвы);
> длительного пассирования в организме экспериментальных живот­ных (штамм 17 Д вируса желтой лихорадки).
Иммунитет при введении живых вакцин длительный в сравнении с таковым от инактивированных препаратов. Коревая, краснушная и па- ротитная вакцины формируют иммунитет до 20 лет, вакцины против желтой лихородки - до 10 лет, а туляремийная вакцина - до 5 лет. Жи­вые вакцины выпускаются в лиофилизированном виде, кроме полио­миелитной, что обеспечивает их стабильность в течение срока годности. Главными преимуществами живых вакцин являются:
> высокая напряженность, прочность и длительность создаваемого ими иммунитета;
> возможность применения не только путем подкожного введения, но и другими, более простыми (накожно, перорально, интраназально);
> длительные интервалы между прививками;
> поствакцинальный иммунитет по своей природе является таким же, как и постинфекционный иммунитет.
Живые вакцины имеют ряд недостатков:
> сложно комбинируются и плохо дозируются;
> категорически противопоказаны людям, страдающим иммунидефи- цитом;
> вызывают вакциноассоциируемые заболевания;
> относительно нестабильны; в процессе производства, транспорти­ровки, хранения и применения необходимо строго соблюдать меры, предохраняющие микроорганизмы от отмирания и гарантирующие сохранение активности препаратов (холодовая цепь);
> естественно циркулирующий дикий вирус может тормозить репли­кацию вакцинного вируса и снизить эффективность вакцины; это от­мечалось в отношении вакцинных штаммов полиовируса, размноже­ние которого может подавляться при инфицировании другими энте­ровирусами.
Живые вакцины широко используются в практике здравоохране­ния. В настоящее время применяют следующие препараты: коревую вакцину, против эпидемического паротита, краснухи, тубекулеза, по­лиомиелита, гриппа, чумы, сибирской язвы, бруцеллеза, туляремии и др.
Инактивированные вакцины делятся на корпускулярные и молеку­лярные (химические).
Корпускулярные (цельновирионные) вакцины - представляют со­бой бактерии и вирусы, инактивированные путем химического (форма­лин, спирт, фенол) или физического (тепло, ультрафиолетовое облуче­ние) воздействия. Для приготовления корпускулярных вакцин исполь­зуют, как правило, вирулентные штаммы микроорганизмов, так как они обладают наиболее полным набором антигенов. Для получения отдель­ных видов вакцин, например, антирабической используют аттенуиро­ванные штаммы рабического вируса. Примерами корпускулярных вак­цин являются коклюшная (компонент АКДС), антирабическая, лептос- пирозная, гриппозные цельновирионные инактивированные вакцины, вакцины клещевого и японского энцефалита и ряд других препаратов. Убитые вакцины имеют следующие преимущества:
> хорошо комбинируются и дозируются;
> не вызывают вакциноассоциированных заболеваний;
> применяются у людей, страдающих иммунодефицитам;
> относительно термостабильны и имеют более длительный срок хра­нения по сравнению с живыми вакцинами.
Однако индуцируемый убитыми вакцинами гуморальный иммуни­тет часто бывает непродолжительным и должен поддерживаться бустер- ными дозами, что создает не только проблему материально-техниче­ского обеспечения, но и вызывает озабоченность по поводу возможных реакций гиперчувствительности в результате повторных введений чуже­родного белка.
Моллекулярные (химические) вакцины представляют собой взвесь антигенов, извлеченных из микробной клетки химическим путем. К хи­мическим вакцинам относятся вакцины менингококковые групп А и С полисахаридные, вакцина гемофилюс инфлюенца полисахаридная, вак­цина пневмококковая полисахаридная, вакцина брюшнотифозная, обо­гащенная Ви-антигеном.
Современные химические вакцины, хотя и уступают по иммуноген­ным свойствам живым вакцинам, менее реактогенные и менее опасны своими осложнениями, более стандартны и стабильны при хранении. Эти свойства химических вакцин позволяют создать запасы на более длитель­ный срок и не опасаться осложнений при проведении массовых прививок. Одним из существенных преимуществ химических вакцин является воз­можность их конструирования на основе многокомплексных ассоцииро­ванных препаратов против многих инфекционных заболеваний.
Инактивированные бактериальные и вирусные вакцины выпускают как в сухом (лиофилизированном), так и в жидком виде. Жидкие вакци­ны, как правило, содержат консервант. Для создания защитного по­ствакцинального иммунитета необходимо двух- или трехкратное введе­ние инактивированных вакцин. Длительность сохранения поствакци­нального иммунитета небольшая, поэтому для поддержания его на высоком уровне необходимо проведение ревакцинаций.
Современные исследования в области развития средств массовой иммунопрофилактики включают 2 основных направления:
> совершенствование разных этапов традиционной технологии полу­чения вакцины;
> разработка нового (3-го) поколения вакцин.
В настоящее время создаются, испытываются и внедряются в прак­тику здравоохранения несколько вариантов вакцин нового типа: синте­тические вакцины, живые гибридные вакцины, антиидиотипические вакцины.
Получение синтетических или искусственных вакцин развивалось по двум направлениям. Первое направление (Sela M., 1984) - химиче­ский синтез детерминантных групп антигенов возбудителей с после­дующим присоединением к синтетическим полиаминокислотам, имити­рующим пептидную цепь высокомолекулярного белкового антигена. Если группу детерминантных антигенов присоединить к природным белковым молекулам, можно получить полусинтетическую вакцину.
Второе направление (Петров Р.В., 1986) - в качестве носителей детерминантных групп используются полиэлектролиты. Последние об­ладают иммуностимулирующими свойствами, что повышает эффектив­ность вакцинации. Синтетические вакцины создают возможность полу­чения вакцины против возбудителей, культивирование которых невоз­можно ни в какой среде, кроме клеток человеческого организма, а также иммунопрофилактики заболеваний, вызываемых возбудителями с ярко выраженной антигенной изменчивостью. Кроме того, делается возмож­ным создание поливалентной вакцины в виде единого полимера, несу­щего детерминантные группы антигенов возбудителей заболеваний, проблемных для конкретного региона Одновременно химическая техно­логия получения синтетических вакцин гарантирует чистоту и стандарт­ность получаемых препаратов, свободных от нежелательных биологиче­ски активных веществ (токсины, пирогены, аллергены и т.д.).
В основе получения гибридных или генноинженерных вакцин лежит использование хорошо изученного аттенуированного ДНК-содержащего вируса, в геном которого встраивается ген, кодирующий протективный антиген вакцинного вируса. Вирус-вектор должен активно размножаться в организме привитых, а вакцинальный процесс - обеспечивать прочный иммунитет по отношению к вирусу, против которого создается рекомби­нантная вакцина. Наиболее оптимальным для роли вирус-вектора являет­ся вирус осповакцины, а для бактериальных вакцин - е. coli. Из генноин­женерных вакцин вирусного происхождения можно отметить вакцину против гепатита В, герпеса простого, гриппа, бешенства, лейкемии Френда, везикулярного стоматита, возбудителя СПИД и ряда других ви­русных инфекций. Антибактериальные генноинженерные вакцины раз­рабатываются против сифилиса, хламидозов, бруцеллеза, пятнистой ли­хорадки Скалистых гор, гонореи, менингитов, дифтерии и т.д.
Антиидиотипические вакцины - это антиидиотипические анти­тела второго порядка, обеспечивающие распознавание и связывание идиотипов с лимфоцитами, экспрессирующими идиотипы-рецепторы. Экспериментально доказано, что антиидиотипические антитела способ­ны индуцировать продукцию антител и Т-клеточные реакции, а также образование иммунологической памяти. В настоящее время ведутся ис­следования по созданию антиидиотипических вакцин против вирусов Сендай, простого герпеса первого типа, реовируса третьего типа.
Анатоксины. Антоксины - это токсины микроорганизмов, лишен­ные своих токсических свойств под действием 0,3-0,4% формалина и тепла (38-40°С) в течение 3-4 недель, но сохранившие антигенные (им­муногенные) свойства. В практике здравоохранения используются проти­водифтерийный, противоботулинический, противостолбнячный, противо- стафилокскковый, и противогангренозный анатоксины. При введении анатоксинов в организме привитого вырабатывается антитоксический иммунитет, в отличие от антибактериального при введении вакцин.
В процессе производства анатоксины подвергаются очистке от бал­ластных веществ (питательные среды, продуктов метаболизма и распада микробной клетки) и концентрации. Эти процедуры снижают их реакто- генность и позволяют использовать для иммунизации небольшие объе­мы препаратов.
Для активной иммунизации токсинемических инфекций (дифтерия, столбняк, ботулизм, газовая гангрена, стафилококковая инфекция) при­меняют препараты анатоксинов, сорбированных на различных мине­ральных адсорбентах. Сорбирование антигенов резко повышает эффек­тивность вакцинации. Это связано, с одной стороны, созданием «депо» препарата в месте его введения с постепенным поступлением антигена в систему циркуляции, а с другой стороны, адъювантным действием сор­бента, вызывающего, благодаря развитию местного воспаления, усиле­ние плазмацитарной реакции в региональных лимфатических узлах и обеспечивающего эффект суммации антигенного раздражения.
Анатоксины выпускают в виде монопрепаратов (дифтерийный, столбнячный, стафилококковый и др.) и ассоциированных препаратов (дифтерийно-столбнячный, ботулинический трианатоксин). В последние годы разработан препарат коклюшного анатоксина, который в ряде за­рубежных стран вошел в число компонентов бесклеточной коклюшной вакцины. Для достижения напряженного антитоксического иммунитета препараты анатоксинов требуют двухкратного введения с последующей ревакцинацией. При этом их профилактическая эффективность достига­ет 95-100% и сохраняется в течение нескольких лет.
Важной особенностью анатоксинов является то, что они обеспечи­вают сохранение в организме привитого стойкой иммунологической па­мяти. Поэтому при повторном их введении людям, полноценно приви­тым 10 лет назад и более, происходит быстрое образование антитоксина в высоких титрах. Именно это свойство препаратов обусловливает оп­равданность их применения при постэкспозиционной профилактике дифтерии в очаге и столбняка в случае экстренной профилактики.
Другой, не менее важной, чертой анатоксинов является их относи­тельно низкая реактогенность, которая позволяет свести к минимуму перечень противопоказаний к применению.
Адсорбированные препараты перед употреблением необходимо взбалтывать, чтобы обеспечить равномерное распределение во всем объе­ме активного начала, которое находится в осадке вместе с адсорбентом.
Недостатком анатоксинов является то, что у вакцинированных фор­мируется только антитоксический иммунитет, что не позволяет предот­вратить бактерионосительство и локализованные формы заболеваний.
Гаммаглобулины и иммунные сыворотки. К препаратам, обес­печивающим пассивную защиту организма, относятся иммунные сыво­ротки и гамма-глобулины. Иммунные сыворотки получают из крови иммунизированных животных (гетерологичные) или человека (гомоло­гичные).
Преимущество серопрофилактики перед вакцинацией состоит в быстроте создания иммунитета, а недостаток ее - кратковременность. Пассивный иммунитет при введении гетерологичной сыворотки сохра­няется 1-2 недели, а гомологичной - 4-5 недель. По направленности действия сыворотки разделяют на антитоксические, антивирусные и ан­тибактериальные. Антитоксические сыворотки содержат антитоксины, нейтрализующие действие соответствующих токсинов. Они применяют­ся для профилактики и лечения столбняка, дифтерии, ботулизма, газо­вой гангрены и нейтрализации ядов змей. Антимикробные и антивирус­ные сыворотки содержат антитела к соответствующему возбудителю и в настоящее время заменены гамма-глобулинами.
Гамма-глобулины получают методом фракционирования сыворо­точных белков крови с помощью спиртово-водных смесей при темпера­туре ниже 0°С. Гамма-глобулины также делятся на гетерологичные и гомологичные. Гетерологичные гамма-глобулины используются для профилактики бешенства, клещевого энцефалита, лептоспироза и си­бирской язвы. Гомологичные гамма-глобупины делятся 2 группы: обще­го и направленного действия. Гамма-глобулины общего действия полу­чают из абортной и плацентарной крови рожениц и используют для профилактики кори, ВГ. Гамма-глобулины направленного действия по­лучают из крови доноров, иммунизированных соответствующим анти­геном. Это гамма-глобулины стафилококковый, противогрипозный, ан­тирабический, противостолбнячный и против клещевого энцефалита.
Перед введением гетерологичных сывороток и гамма-глобулинов обязательно определяют индивидуальную чувствительность организма к чужеродному белку путем постановки внутрикожной пробы.
К препаратам, задерживающим развитие и размножение возбуди­теля в зараженном организме, относятся бактериофаги и интерферон. Бактериофаги - это вирусы бактерий, которые живут и размножаются только за счет живых бактерий и вызывают их лизис. Литический цикл имеет следующие этапы:
> адсорбация фаговых частиц на клеточной стенке бактерий;
> внедрение ДНК фага внутрь клетки;
> внутриклеточное размножение бактериофага;
> разрыв клеточной оболочки и выход сообразованного бактериофага во внешнюю среду.
Необходимо указать на то, что бактериофаги обладают выраженной специфичностью, проявляющейся в отношении не только видов, но и типов одного и того же возбудителя. Это обстоятельство учитывается при производстве бактериофагов, когда в качестве их «продуцентов» используется значительное количество свежевыделенных штаммов. По­скольку установление этиологии ряда инфекционных болезней (в част­ности кишечных, гнойных инфекций) требует определенного времени, выпускаются не только моновалентные, но и поливалентные бактериофа­ги. Последние могут быть назначены до получения результатов бактерио­логического исследования, поскольку включают в себя бактериофаги, об­ладающие литическим действием относительно основных видов бакте­рий, вызывающих ту или иную патологию. Примерами поливалентных бактериофагов может служить пиобактериофаг, в состав которого входят стафилококковые, стрептококковые, клебсиеллезные, эшерихиозные, про­тейные и синегнойные бактериофаги, и интестибактериофаг, содержа­щий бактериофаги шигелл Флекснера (5 серовариантов), Зонне, 2 вида сальмонелл, 10 серовариантов кишечной палочки, протея вульгарис и мирабилис, энтерококков, стафилококков, синегнойной палочки.
Бактериофаги применяют местно путем аппликации на раневую или ожоговую поверхность, введением в полости (брюшную, плевраль­ную, суставную, мочевой пузырь), через рот, а также ректально.
Бактериофаги используют для профилактики брюшного тифа, стрептококковых, стафилококковых и других заболеваний. Брюшноти­фозный бактериофаг используют для профилактики брюшного тифа в следующих случаях:
> при хронических водных эпидемиях брюшного тифа;
> при острых вспышках водного или молочного происхождения;
> при авариях на водопроводной, канализационной сетях.
В эпидемических очагах бактериофаги следует применять в случае регистрации повторных заболеваний. Детям от 6 месяцев до 3-х лет да­ется 1 таблетка в измельченном виде в воде, запить которую следует 5%-ной содовой водой. Детям старше 3-х лет и взрослым дают таблетки в целом виде, запивать их можно обычной водой. Применять бактерио­фаг следует натощак или за 2 ч до приема пищи. Контингент, подлежа­щий фагированию, определяется врачом-эпидемиологом с учетом эпи­дситуации.
Соответственно способу применения препараты бактериофагов вы­пускают в различных лекарственных формах - жидком виде, таблетках с пектином или кислотоустойчивым покрытием, мазях, свечах, аэрозолях.
Отличительной чертой бактериофагов является полное отсутствие у них побочного действия, что позволяет назначать эти препараты раз­личным возрастным группам (в том числе новорожденным) без каких либо ограничений.
Помимо бактериофагов, предназначенных для профилактики и ле­чения инфекционных заболеваний, выпускаются препараты диагности­ческих бактериофагов, вводить которые в организм человека категори­чески запрещается.
Эубиотики. Препараты эубиотиков (пробиотиков) представляют собой живые бактерии, являющиеся нормальными обитателями кишеч­ника человека, которые обладают антагонистическим действием в от­ношении патогенных (сальмонеллы, шигеллы) и условно патогенных (протей, синегнойная палочка, стафилококки, энтеропатогенные штам­мы кишечной палочки) бактерий, вызывающих кишечные расстройства той или иной степени выраженности. Помимо указанного прямого дей­ствия эубиотики восстанавлнвают биоценоз кишечника, нормализуя тем самым его ферментативные и витаминообразующие функции, нарушен­ные вследствие дисбактериоза, который может развиться как вследствие инфекционного процесса, так и в результате применения антибиотиков, а также лучевой и цитостатической терапии.
В последние годы число бактерийных препаратов, используемых для лечения дисбактериозов, пополнилось представителями рода Bacil­lus, а сфера их применения распространилась на дисбактериозы влага­лища и полости рта. Отличительной чертой эубиотиков является их безопасность для организма человека, что позволяет применять боль­шинство из них с первых дней жизни ребенка.
Интерфероны. Интерфероны - это белки с относительно низкой молекулярной массой (20000-100000), реже до (60000), оказывающие противовирусное действие. Они вырабатываются эукариотическими клетками в ответ на внедрение в них ряда биологических агентов, назы­ваемых интерфероногенами. Интерферон ингибирует редукцию многих вирусов, препятствуя проникновению вирусов в клетки хозяина. Следу­ет упомянуть также препараты-индукторы интерферонов и цитостатики.
Иммунологическая активность бактерийных препаратов оценивает­ся путем проведения иммунологических тестов и сопоставления уров­ней заболеваемости, привитых и контрольных групп населения или сре­ди групп, привитых различными вакцинами в специализированных ла­бораториях. Способность вызвать выработку иммунитета у привитых называют профилактической активностью препарата. При имеющейся корреляции между уровнем гуморальных антител и их защитной спо­собностью определение коэффициента эффективности не составляет особой трудности. Коэффициент эффективности - это процентное соот­ношение лиц с защитным титром антител к количеству привитых.
Эпидемиологическая эффективность МБП. Это разница уровней заболеваемости привитых и контрольных групп населения, имеющих одинаковые количественные и качественные характеристики. Для вы­числения эпидемиологической эффективности применяют следующую формулу:
Е (%) = 100 х (в - а) / в ,
где Е - коэффициент эпидемиологической эффективности; а - заболе­ваемость привитых; в - заболеваемость непривитых.
Эпидемиологическую эффективность можно оценить индексом эффективности, который определяется по формуле:
V= в / а,
где V - индекс эпидемиологической эффективности, в - заболеваемость непривитых, а - заболеваемость привитых.