Возраст матери — один из немногих твердо установленных факторов, влияющих на частоту анеуплоидии у потомства. Постулат об экспоненциальной зависимости частоты Тс21 от возраста матери, выдвинутый известным английским генетиком Penrose еще в 1933 году, нашел свое подтверждение в многочисленных исследованиях [187]. Для Тс16, Тс13 и Тс18 показана линейная зависимость частоты анеуплоидии от возраста матери [449, 514]. Следует, однако, отметить, что для анеуплоидии по другим аутосомам, а также триплоидии, зависимости от возраста матери не установлено. Все вышесказанное наглядно иллюстрируют результаты пренатальной диагностики хромосомных болезней в Санкт-Петербурге (рис. 6.1) .
Известно, что анеуплоидия является, главным образом, следствием аномальной сегрегации хромосом в оогенезе. При этом основное число анеуплоидов возникает в результате нерасхождения хромосом в 1-м делении мейоза (см. главу 3). В чем смысл и каковы биологические механизмы «старения яйцеклетки» с возрастом женщины остается малопонятным. Для объяснения этого феномена было выдвинуто несколько гипотез. Рассмотрим некоторые из них.
Гипотеза «ограниченного пула» [708] основана на предположении о том, что по мере старения организма истощается пул ооцитов, и в каждом цикле уменьшается среднее число антральных фолликулов (см. главу 1). При этом хромосомы в «перезрелых» ооцитах возрастных женщин более подвержены нерасхождению. Эти процессы не связаны напрямую с хронологическим возрастом женщины, хотя во многом свойственны именно стареющему организму. Косвенно эту гипотезу подтверждают экспериментальные данные и некоторые клинические наблюдения [395, 396]. Так, отмечено повышение уровня анеуплоид- ных ооцитов у мышей с одним удаленным яичником, а также рождение детей с анеуплоидным кариотипом пациентками с синдромом Тернера, имеющими частичную дисгенезию гонад [449].
Не утратила своего значения сегодня и гипотеза «продуктивной линии» [465]. Она основана на предположении, что в эмбриональном яичнике млекопитающих существует определенный порядок вступления оогониев в мейоз: первичные половые клетки, первыми достигшие зачатков гонад, первыми вступают в мейоз и впоследствии первыми
Рисунок на цв. вкл.
овулируют. Для них характерна высокая частота хромосомных рекомбинаций (хиазм) в отличие от оогониев, которые позже вступили в мей- оз. Вследствие различий в частоте хиазмообразования ранние ооциты характеризуются низким числом унивалентов и, соответственно, низкой частотой нерасхождения хромосом в первом делении мейоза, тогда как ооциты, овулирующие позже, имеют повышенную частоту унивалентов и, соответственно, более высокую частоту анеуплоидии. Каковы механизмы, регулирующие последовательность вступления ооцитов в мейоз и определяющие порядок их овуляции, остается совершенно неясным. Более того, нет прямых экспериментальных доказательств четкой корреляции между анеуплоидией и числом унива- лентов в ооцитах [11]. Наконец, нельзя не обратить внимание, что эта гипотеза, возможно являясь справедливой для мышевидных грызунов, пока не получила прямых доказательств для человека [395].
Другие предположения о происхождении анеуплоидии в оогенезе человека касаются неблагоприятных «местных» факторов [395]. К таковым, например, можно отнести половые гормоны. Предполагается, что возрастные гормональные изменения могут ускорять процесс мейотического созревания ооцитов и быть причиной аномальной сегрегации хромосом. Не исключено также, что с возрастом женщины нарушается образование веретена деления или изменяется продолжительность клеточного цикла. Получены прямые экспериментальные доказательства корреляции между кислотностью фолликулярной жидкости, способностью к образованию митотического веретена и анеу- плоидией. Все эти предположения основаны на сравнительном анализе процессов созревания in vitro ооцитов мышей разного возраста. В какой мере эти факторы справедливы для человека пока неизвестно.
Вопрос о том, какая из предложенных гипотез соответствует действительности и в какой мере они определяются индивидуальными особенностями, требует дальнейшего изучения. Следует учитывать при этом что решающая роль в нерасхождении хромосом как в первом так и во втором делениях мейоза отводится процессам рекомбинации хромосом, то есть частоте и локализации хиазм (см. главу 4).
Повышенный риск рождения детей с хромосомными болезнями отмечается не только у женщин старшего репродуктивного возраста, но, что достаточно неожиданно, и у женщин в возрасте до 20 лет [31, 182, 187, 457]. Увеличение частоты плодов с геномными мутациями, в т. ч.
с Тс21, у юных матерей зарегистрировано и в наших исследованиях
*
(рис. 6.1) . Можно предполагать, что повышенная частота нерасхождения хромосом в раннем репродуктивном возрасте обусловлена более резкими колебаниями содержания половых гормонов на разных фазах менструального цикла.
Информация о влиянии возраста отца на возникновение геномных мутаций противоречива. Так, установлено зависимое от возраста увеличение частоты сперматозоидов со структурными аберрациями, а также с дисомиями 1, YY, XX и XY [449, 451]. При этом риск иметь сына с синдромом Клайнфельтера (кариотип 47,ХХY) у 50-летних мужчин вдвое выше, чем у 20-летних (0,19 и 0,08 % соответственно) [449]. Однако влияние возраста на нерасхождение хромосом в сперматогенезе, если оно и существует, менее выражено, чем в оогенезе. Интересно, что пос- тзиготическое нерасхождение отцовских хромосом 15, 18 и 21 (т. е. нерасхождение хромосом из мужского пронуклеуса в первых делениях дробления зиготы) регистрируется чаще в случаях оплодотворения сперматозоидами от пожилых мужчин [753]. Этот феномен требует дальнейшего изучения. Также не выявлено значимого влияния на образование гетероплоидных сперматозоидов таких факторов как химиотерапия, табакокурение, ионизирующее и электромагнитное излучение [671, 794]. По-видимому, у мужчин, в отличие от женщин, имеет место более строгая пре- зиготическая селекция гамет [56].
В заключение следует подчеркнуть, что далеко не все хромосомы равновероятно участвуют в анеуплоидии, обусловленной
*
возрастными факторами (рис. 6.1) . Сопоставление многочисленных данных свидетельствует о том, что возраст родителей не влияет на частоту триплоидии, моносомии Х, трисомий по хромосомам групп А и В, тогда как трисомии 21, 13, 16, 18 и трипло- Х действительно, чаще отмечаются в потомстве женщин старшего репродуктивного возраста [395, 514]. Приведенные результаты являются еще одним доказательством того, что с возрастом матери увеличивается частота трисомии 21, обусловленная нерасхождением хромосом в первом делении мейоза. Учитывая данные, полученные при исследовании доимплантационных зародышей, [†] а также при анализе ооцитов, блокированных на стадии метафазы II (см. главу 5), можно утверждать, что механизмы, определяющие возрастзависимую анеуплоидию, различны. Интересно также отметить, что прямую корреляцию с возрастом обнаруживают только полные формы анеуплоидии, тогда как мозаицизм хромосом, очевидно, не имеет возрастзависимой тенденции. Это утверждение справедливо и для хромосомного мозаицизма, ограниченного клетками плаценты — его частота в группе возрастных женщин, по нашим данным, составляет 1,9 %, что соответствует средней частоте плацентарного мозаицизма [529].
Таким образом, не вызывает сомнения, что образование анеу- плоидных гамет зависит от возраста и пола, однако механизмы этих феноменов, несмотря на наличие многих гипотез, остаются до конца невыясненными. Соответственно, неясны и возможные пути предупреждения образования хромосомных аномалий в процессе гаметогенеза. Единственным реальным способом профилактики хромосомных болезней у потомства в настоящее время остается пренатальная, в т. ч. доимплантационная, диагностика (см. главу 9).