Причины возникновения геномных и хромосомных мутаций во время гаметогенеза и раннего эмбриогенеза подробно изучены в экспериментах на лабораторных млекопитающих. Показано, что хромосомные аномалии могут возникать под влиянием самых разнообразных химических (мутагены), физических (облучение, температурный шок) и биологических (вирусные инфекции) факторов. При этом повреждающие агенты могут быть экзогенными (большинство известных мутагенов), либо иметь эндогенную природу и быть следствием ошибок метаболизма, нарушений функций генов системы детоксикации токсических метаболитов (свободные радикалы, перекисные соединения и т. д.) или генов репарации ДНК, результатом стресса или нарушений гормонального гомеостаза. В последнем случае особенно важную роль в механизмах нерасхождения хромосом отводят процессам внутрифолликулярного и внефолликулярного перезревания гамет, подробно исследованных в экспериментах на мышах и золотистых хомячках [628]. Считается, что длительное (много лет и даже десятилетий) пребывание яйцеклеток в фолликулах на фоне постоянно меняющегося гормонального фона, а также достаточно долгая (несколько дней) миграция овулировавшей яйцеклетки к месту оплодотворения приводят к кристаллизации и дегенеративным изменениям актиновых нитей митотического веретена и, как следствие, к нарушению сегрегации мейо- тических и митотических хромосом. Ниже мы вернемся к более детальному рассмотрению других факторов и гипотез, объясняющих положительную корреляцию анеуплоидии c возрастом женщины (см. 6.1).
Сведения о факторах, приводящих к различным типам хромосомных аномалий, обобщены в многочисленных сборниках, монографиях и обзорах [5, 56, 31, 32, 293, 360, 552].
Прямые данные о влиянии различных факторов на возникновение хромосомных аномалий у человека весьма ограничены. Обычно о них судят путем экстраполяции на человека экспериментальных данных, либо по частотам так называемых «маркерных», или «сигнальных», фенотипов, таких как спонтанные аборты и некоторые хромосомные синдромы (болезнь Дауна, Эдвардса и др.) [28, 29, 30, 147]. Важная информация о влиянии радиации на гаметогенез и эмбриогенез человека была получена на основании обширных цитогенетических исследований ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС 1985 года, а также жителей пораженных областей Украины и Белоруссии и их потомства [77, 806]. В качестве других мутагенных факторов рассматривают курение, различные химические, в том числе и лекарственные, препараты (антифолиевые препараты, цитостатики). Среди факторов эндогенной природы в первую очередь выделяют аутоиммунный тиреоидит и диабет.
Из факторов, провоцирующих образование несбалансированных гамет и зигот у человека, к настоящему времени общепризнанными являются лишь возраст матери и гетерозиготное носительство хромосомных транслокаций. Однако, если вероятность образования несбалансированных гамет у носителя структурной перестройки хромосом безусловно, увеличена, то влияние других факторов на возникновение хромосомных аномалий не столь очевидно. Отчасти это связано с тем, что гетероплоидия, как правило, возникает de novo, что усложняет анализ причин ее происхождения. С другой стороны, не вызывает сомнения, что у некоторых супружеских пар частота хромосомных аберраций у потомства существенно выше популяционной, и они должны быть отнесены к группе высокого риска. Эти наблюдения послужили основой при разработке показаний для кариотипирования плода с целью профилактики хромосомных болезней (см. главу 9).
В данной главе рассмотрены причины возникновения хромосомных нарушений в гаметогенезе и эмбриогенезе человека, связанные с возрастом, наличием хромосомных перестроек, мозаичного анеупло- идного набора хромосом у одного из родителей, а также влияние на сегрегацию хромосом некоторых других генетических факторов, природа которых еще недостаточно изучена.