Лице-лопаточно-плечевая форма мышечной дистрофии, впервые описанная Ландузи и Дежерипом в 1885 Году, имеет распространенное'] ь 1 случай на 20 000 и наследуется но аутосомно-доминаптному хину [Lunt Р., I Iarper Р., 1991 ]. Название данной формы НМД отражает соответствующий специфичный для нее паттерн распределения мышечной слабости и атрофий, хо тя на поздней стадии болезни может отмечаться также вовлечение в патологический процесс мускулатуры дистальных отделов рук, тазового пояса и ног. Лице-лопаточно-плечевую ПМД отличает широкая вариабельность клинических проявлений е точки зрения как возраста начала болезни, так и ее тяжести Описаны атипичные варианты болезни - лопаточпо-перопеальный и лопаточно-плечевой, характ еризующиеся отсутствием или минимальной степенью вовлечения лицевой мускулатуры |Finzsimons R., 1999].
Основной ген лице-лопаточпо-плечевой ПМД картирован в теломерпой части длинного плеча 4-й хромосомы, в области 4q35 [Wijmenga С. ct а 1., 1990; Sarfarazi М. et al., 1991]. Данный хромосомный локус и соответст вующий молекулярный вариант болезни принято обозначать «лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия, тип 1А» ] сisher J., Upadhyaya М., 1997]. В 2% семей показано отсутствие сцепления с основным локусом 4q35 (лице-лопаточно-плечевая мышечная ци- строфия 1В), что свидетельствует о генетической гетерогенности аутосомно-доминантной лице-лопаточно- плечевой ПМД [Gilbert J. et al., 1993]. Упомянутые выше атипичные лопаточно-перонеальные варианты болезни обусловлены чаще всего повреждениями основного гена на хромосоме 4q35 [Fisher J., Upadhyaya M., 1997]. В отдельных наблюдениях, однако, не было выявлено сцепления лопаточно-перонеальной формы ПМД с данным локусом [Tawil R. et al., 1995], а для одного из генов ло- паточно-перонеального мышечного синдрома показано сцепление с хромосомой 12q [WilhelmsenK etal., 1996].
Практически во всех семейных и спорадических случаях лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии 1А у больных имеет место делеция участка в субтеломерной области хромосомы 4q35, состоящего из большого числа тандемных повторов длиной 3,3 кб [van Deutekom et al., 1993]. Чем большей является протяженность делеции, тем тяжелее клинические проявления заболевания [Fitzsimons R., 1999]. Предполагается, что данная делеция посредством изменения структуры хроматина в области 4q35 приводит к нарушению экспрессии близлежащего гена FRG1 или других генов, расположенных проксимальнее точки разрыва, что и лежит в основе развития болезни [Fisher, Upadhyaya, 1997; Kleinjan, van Heyningen, 1998]. Как указывалось в главе 1 (см. рис. 19 на стр. 71), такой необычный механизм мутации носит название негативного позиционного эффекта (эффект положения). Указанная делеция в локусе 4q35 затрагивает сайт распознавания для рестрикционной эндонуклеазы ЕсоВА, поэтому прямая ДНК-диагностика болезни может проводиться с помощью рестрикционного анализа с данным ферментом и последующей блот-гибридизации с соответствующим зондом. Диагноз лице-лопаточно-плечевой ПМД достоверен в случае выявления атипично короткого рестрикционного KcoRJ- фрагмента длиной менее 28 кб (в норме gt;35 кб) [Fisher, Upadhyaya, 1997].
Определенные затруднения при проведении прямой ДНК-диагностики лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии связаны с тем, что рестрикция геномной ДНК ферментом FcoRI приводит к появлению в рестрикционной смеси фрагментов ДНК гомологичного участка хромосомы 10q26, имеющих сходные размеры с фрагментами хромосомы 4q35 [Tawil R. et ah, 1998; Fitzsimons R., 1999]. Эти затруднения удается преодолеть либо с помощью электрофореза в пульсирующем иоле, обеспечивающего более тонкое разделение крупных фрагментов ДНК, либо путем дополнительной обработки ресгриктазой Bln 1, специфически расщепляющей «посторонние» 10р26-геперироваш1ые фрагменты Д11К [DeiddaG. et al., 1996]. Использование таких усовершенствованных процедур ДНК-анализа позволяет успешно диагностировать заболевание в 95% случаев лице-лопаточно-плечевой ПМД [Galuzzi G. et al., 1999]. В остающихся 5% случаев может иметь место: а) «промежуточная» длина рестрикционного фрагмента от 28 до 35 кб, что затрудняет трактовку электрофореграммы; б) крос- синговер между гомологичными участками хромосом ,q35 и 10q26 с транслокацией делетированпого lOq-фраг- мента в субтеломерную область хромосомы 4q, что может приводить к болезни и не диагностироваться описанными методами ДНК-анализа; 3) форма лице-лопа-

1. очно-пдечевой ПМД 1В, не сцепленная с локусом 4q35 | Iawil R. et al., 1998; Fitzsimons R., 1999]. В настоящее время в мире накоплен большой опыт практической ДНК-диагностики лице-лопаточно-плечевой ПМД, включая диагностику асимптомных случаев носитель- ства мутации и пренатальную ДНК-диагностику
2. )eidda G. etal., 1996; Fisher, Upadhyaya, 1997; Galuzzi G. Cl al., 1999].