Фокальная дистония с поздним началом. Поздние фокальные дистонии (спастическая кривошея, писчий спазм, спастическая дисфония и т.п.) представляют собой самую распространенную форму идиопатической дистонии и встречаются в общей популяции с частотой 3,4 на 100 000 населения [Nutt .1. et al., 1988]. Абсолютное большинство случаев идиопатических поздних фокальных дистоний являются спорадическими, и их этиология остается не вполне понятной. Есть основания предполагать определенную роль генетических факторов в их развитии, поскольку в йитературе описаны единичные семьи с аутосомпо-доминангным типом передачи различных фокальных форм дистонии [Janlcovic J., Nutt J., 1988; Waddy H. et al., 1991; Stojanovic M. et al., 1995]. В одной из таких больших семей, в которой у ряда родственников из 2 поколений в возрасте от 28 до 70 лет манифестировали симптомы фокальной дистонии различной локализации (кривошея, спастическая дисфония, оромандибулярная дистония, писчий спазм), В. Leube с соавторами картировали ген заболевания на хромосоме 18р [Leube В. et al., 1996]. В современной номенклатуре данный хромосомный локус имеет обозначение DYT7. В изучаемой семье были выявлены несколько родственников, являвшихся носителями мутантного гаплотипа и не имевших неврологической симптоматики, что свидетельствует о низкой пенетрантности мутантного гена. В дальнейшем теми же авторами изучалась ассоциация маркеров критического участка хромосомы 18р с большой группой изолированных случаев фокальной идиопатической дистонии в ряде европейских популяций [Leube В. et al., 1997; Leube В., Auburger G., 1998]. Результаты этих исследований оказались противоречивыми и не позволяют пока с достоверностью судить о роли локуса DYT7 в этиологии спорадических фокальных дистоний. В литературе имеется описание больного с делецией участка хромосомы 18р (включавшего локус DYT7), у которого наблюдался полиморфный неврологический синдром в виде дистонии, пирамидной симптоматики и зрительных расстройств [Kakinuma S. et al., 1994]; этот факт может служить дополнительным подтверждением локализации одного из генов дистонии на коротком плече 18-й хромосомы. Суммируя вышесказанное, оптимальным при обследовании семейных случаев фокальной дистонии является следующий алгоритм ДНК тестировапия: 1) исключение делеции GAG в гене DYT1; 2) анализ генетического сцепления с локусом D YT7 на хромосоме 18р и (в случае подтверждения сцепления) - косвенная ДНК-диагностика у родственников из группы риска.
Миоклоническая дистония (миоклонус-дисто- ния ). Миоклоническая дистония представляет собой редкое заболевание, характеризующееся появлением на первом десятилетии жизни миоклонического гиперкинеза в сочетании с дистонией мускулатуры шеи, рук и лица, а также уменьшением выраженности симптомов после приема алкогрля [Jankovic J., Fahn S., 1998]. Заболевание имеет непрогрессирующее течение. Описаны как спорадические, так и семейные (аутосомно-доминант- ные) случаи миоклонической дистонии. В семейных случаях у некоторых родственников заболевание может проявляться в виде изолированного миоклонического гиперкинеза. В 1999 году С.Klein с соавторами картировали ген миоклонической дистонии на хромосоме 1 lq23 (локус DYT 11) [Klein С. et al., 1999]. Исследуя подходящие гены-кандидаты в данной хромосомной области, они же показали, что заболевание обусловлено мутацией гена 02-рецептора дофамина и нарушением дофаминергичес- кой трансмиссии. Интересно отметить, что у некоторых больных членов семьи отмечайся также ряд психиатрических и аффективных симптомов (фобии, депрессия, панические атаки), что, по-видгшому, связано с ролью 02-рецепторов в регуляции эмоционально-волевой сферы [Klein С. el al., 1999]. Таким образом, учитывая фенотипический полиморфизм моклонической дистонии, исследование гена Б2-рецептора дофамина с целью выявления мутации и проведения прямой ДНК-диагности ¦ ки может быть рекомендовано в семьях с аутосомйо-до- минантными двигательными нарушениями (изолированный эссенциальный миоклонус, миоклоническая дистония), особенно в случае сочетания указанных двигатель- I ьых симптомов с аффективными и эмоционально-волевыми расстройствами.
Не все случаи аутосомно-доминантной миокло- и11 ческой дистонии связаны с патологией 02-рецепторов.
Второй самостоятельный локус данного заболевания был недавно картирован на хромосоме 7q21-23 [Nygaard Т. et al., 1999]. Данная форма, возможно, является наиболее частым генетическим вариантом миоклонической дистонии [Klein С. et al., 2000]. Первичный молекулярный дефект не установлен.
Дистония-паркинсонизм. Данным термином объединяется гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся сочетанием дистонических гиперкинезов и фиксированных патологических поз с синдромом паркинсонизма различной степени тяжести, как правило, не чувствительным к препаратам L-дофа. Отсутствие эффекта L-дофа принципиально отличает данный синдром от дофа-зависимой формы торсионной дистонии (раздел 3 2.2.1) и ювенильного паркинсонизма (см. далее), при которых паркинсонизм и дистония представляют собой ведущие фенотипические проявления болезни и являются дофа-чувствительными. Наиболее изученными (как с клинической, так и с молекулярной точки зрения) являются 2 самостоятельные формы дистонии- паркинсонизма.
Х-сцепленный синдром дистония-паркинсонизм («синдром Lubag») является весьма редким популяционно-специфичным заболеванием: он наблюдается, главным образом, у аборигенов Филиппинских островов [Ashizawa Т., Gasser Т., 1998], Тип наследования - X- сцепленный рецессивный. Заболевание начинается на 2- 4 десятилетии жизни с фокальных дистонических гиперкинезов лица, оромандибулярной мускулатуры, шеи, туловища, конечностей, с постепенным развитием генерализованной формы дистонии. По мере прогрессирования болезни постепенно присоединяется синдром паркинсонизма, практически нс реагирующий на применение L-дофа-содержащих препаратов. Патологический геи (DYT3) локализован в перицентромерной области Х-хромосомы, в локусе Xq 13.1 [Graeber М. et al., 1992; Haberhausen G. et al., 1995].
Дистония-паркинсонизм с острым началом представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся внезапным появлением дизартрии, дисфагии, дистонических спазмов, брадикииезии и постуральной неустойчивости [Dobyns W. et al., 1993 ]. Симптомы нарастают обычно на протяжении нескольких часов, дней или недель, без последующего существенного прогрессирования неврологической симптоматики. У отдельных больных в течение ряда лет может наблюдаться исгрубо выраженная постоянная дистония конечностей, после чего отмечается характерное острое появление других симптомов заболевания. Симптоматика манифестирует обычно на 2-3-м десятилетии жизни и может быть спровоцирована интенсивной физической нагрузкой, лихорадкой, родами или эмоциональным стрессом. До настоящего времени в литературе описаны лишь четыре семьи с данным заболеванием, и в трех из них ген дистонии-паркинсонизма с острым началом был картирован в хромосомном локусе 19q 13 (локус DYT 12) [Kramer Р. et а!., 1999].
Как для Х-сцепленной (Lubag), так и для 19q- сцеплепной формы дистонии-паркинсонизма возможно проведение косвенной ДНК-диагностшси в информативных родословных. Принципиальным для корректного выбора генетических маркеров является анализ клинической картины (особенно характер манифестации сим- 11томатики) и типа наследования болезни в каждой обследуемой семье.
В литературе имеются описания семей с аутосом- по-доминантными формами дистонии, в которых достоверно исключено сцепление болезни с основными охарактеризованными выше хромосомными локусами [Ahmad F. etal., 1993; Holmgren G. etal., 1995; Bressman S. et al., 1996; Bentivoglio A. et al., 1997]. Эти данные подтверждают выраженную генетическую гетерогенность наследственной дистонии и свидетельствуют о наличии ряда других, пока не идентифицированных генов, повреждение которых лежит в основе развития наследственных дистонических синдромов.