Яичники являются важнейшим звеном регуляции генеративной функции у женщин. В них образуются яйцеклетки и половые гормоны. В среднем яичники имеют размеры 3х2х1,5 см. Снаружи они окружены поверхностным кубическим (зародышевым) эпителием, под которым расположена соединительнотканная белочная оболочка. Под ней находится корковый слой — основная гормонопродуцирующая и активная часть. В нем среди соединительнотканной стромы залегают фолликулы. Основная их масса — примордиальные фолликулы, представляющие собой яйцеклетку, окруженную одним слоем фолликулярного эпителия. В репродуктивный период в яичниках совершаются циклические изменения: созревание фолликулов, их разрыв с выходом зрелой яйцеклетки, овуляция, образование желтого тела и его обратное развитие (при отсутствии беременности).
Обе функции яичников по продуцированию зародышевых клеток и гормонов тесно взаимосвязаны, поскольку для развития зародышевых клеток требуется высокая концентрация гормонов. Яичники продуцируют много стероидов, но лишь некоторые из них обладают гормональной активностью. Образование этих гормонов строго регулируется системой по принципу обратной связи, включающей в себя гипофиз и гипоталамус, а действие их опосредовано ядерными механизмами.
В яичниках продуцируются эстрогены и прогестины (гестагены), а также андрогены. Наиболее активные гормоны, вырабатываемые в яичниках, 17- эстрадиол (E2) и прогестерон
Эстрогены образуются путем ароматизации андрогенов и в результате сложного процесса, включающего три этапа гидроксилирования, при этом из тестостерона образуется эстрадиол, а из андростендиона — эстрон. Тестостерон служит непосредственным предшественником половых стероидов. Превращение прегненолона в тестостерон может происходить по прогестероновому и по дегидроэпиандростероновому путям.
В образовании гормонов участвуют различные клетки яичников: 17- гидроксипрогестерон и андростендион в клетках теки, эстрадиол в клетках гра- нулезы, прогестерон в желтом теле, в котором вырабатывается и немного эст- радиола. У женщин важным источником эстрогенов служат андрогены надпочечников. Ароматизация андрогенов происходит не только в яичниках (семенниках), но и в жировой ткани, печени, коже и др.
Метаболитами эстрогенов являются катехол-эстрогены, которые обладают слабой эстрогенной насыщенностью, но высокой активностью в ЦНС, где они также обнаруживаются (метаболизм совершается путем гидроксилирования ароматического кольца).
Уровень секреции гормонов меняется по фазам цикла, они секретируются по мере синтеза (но не накапливаются). Эстрогены и прогестины связываются в разной степени с транспортными белками плазмы; эстрогены — с СГСГ (секс- гормонсвязывающий глобулин), прогестины — с КСГ (кортикостероидсвязы- вающий глобулин). Сродство СГСГ к экстрадиолу в пять раз ниже, чем к тестостерону, и еще ниже к прогестерону. Биологической активностью обладает только свободная форма гормонов. Связывающие белки обеспечивают определенный резерв гормонов.
В печени эстрадиол и эстрон превращаются в эстриол. Все три эстрогенных соединения (E1, E2 и E3) с помощью печеночных ферментов присоединяют глюкоронидную или сульфатную группу и в таком конъюгированном виде становятся водорастворимыми, не способными связываться с транспортными белками, легко выделяются с желчью, калом и мочой. Прогестерон метаболизиру- ется также в печени, образуя ряд соединений, основным из которых является прегнандиол-20 — глюкоронид натрия, обнаруженный в моче.
Основная функция яичниковых гормонов — подготовка женской половой системы к размножению, включающая: 1) созревание примордиальных зародышевых клеток; 2) развитие тканей, необходимых для имплантации бластоцисты; 3) обеспечение гормонального контроля времени овуляции; 4) обеспечение с помощью гормонов яичников и плаценты гомеостаза, необходимого для поддержания беременности; 5) обеспечение гормональной регуляции родов и лактации.
Эстрогены стимулируют развитие тканей, участвующих в размножении: повышают скорость биосинтеза белка, рРНК, тРНК, мРНК и ДНК. Эстрогенная стимуляция обусловливает пролиферацию и дифференцировку влагалищного эпителия, пролиферацию и гипертрофию эндометрия, появление ритмической активности миометрия и пролиферацию протоков молочных желез. Кроме того, эстрогены оказывают также анаболическое действие на кости и хрящи, способствуя таким образом их росту, расширяют периферические кровеносные сосуды, улучшая микроциркуляцию и усиливая теплоотдачу.
Для проявления действия прогестерона необходимо предварительное или одновременное влияние эстрогенов. Прогестины уменьшают стимулирующее действие эстрогенов на пролиферацию эпителия влагалища и способствуют переходу эпителия матки из пролиферативной фазы в секреторную, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Они снижают периферический кровоток, уменьшая теплоотдачу и повышая температуру тела (на 0,5 °С).
У плода к 5-му месяцу имеется 6—7 млн оогониев, к рождению количество их снижается до 2 млн, к первому году — 300—400 тыс., к менархе — 200—400 тыс., из них превращаются в зрелые ооциты лишь 400—500.
Созревание фолликулов начинается в младенческие годы и продолжается в препубертатном периоде. Яичники увеличиваются за счет возрастания объема фолликулов и роста гранулезы, накопления ткани атрезированных фолликулов и увеличения медуллярной стромальной ткани с клетками интерстициальной ткани и теки, продуцирующих гормоны.
В детстве концентрация половых стероидных гормонов низкая, может увеличиваться под влиянием вводимых гонадотропинов. В период полового созревания начинается импульсная секреция гонадотропинов и гонадолиберинов: под влиянием ЛГ повышается уровень яичниковых гормонов, а под влиянием ФСГ — созревание фолликулов и наступление овуляции. У неполовозрелых девочек стероиды подавляют секрецию гонадотропинов, а в половозрелом возрасте снижается чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к ингибирующему действию стероидов.
Менструальный цикл обусловливается сложным взаимодействием 5- звеньевой системы (ЦНС—гипоталамус—гипофиз—яичники—матка). Его параметры: продолжительность 20—36 дней, в среднем 28; продолжительность менструации 2—7 дней, в среднем 3—4 дня; кровопотеря 50— 150 мл, в среднем 75—100 мл; работоспособность в течение цикла сохраняется; самочувствие не нарушается.
В фолликулиновую фазу под влиянием ФСГ по невыясненным причинам начинается увеличение лишь одного фолликула. В первую неделю содержание Е2 низкое, по мере созревания фолликула оно увеличивается. За 24 ч до пика ЛГ (ФСГ) уровень Е2 достигает максимума и сенсибилизирует гипофиз к действию гонадолиберина. Выброс ЛГ обусловливается либо высоким уровнем Е2 по механизму «положительной обратной связи», либо резким падением его уровня. Продолжительное введение высоких доз эстрогенов (пероральные контрацептивы) снижает секрецию ЛГ и ФСГ и действие гонадолиберинов на гипофиз. Содержание прогестерона в фолликулиновой фазе очень низкое.
В лютеиновую фазу после овуляции клетки гранулезы лопнувшего фолликула лютеинизируются и образуют желтое тело, которое вскоре начинает вырабатывать прогестерон и некоторое количество Е2. Максимальный уровень эс- традиола сохраняется до середины лютеиновой фазы, а затем резко снижается. Основной гормон в эту фазу — прогестерон — формирует секреторную фазу эндометрия, необходимую для наступления беременности. Для функционирования желтого тела требуется присутствие ЛГ, который выделяется 10 дней гипофизом, а затем с наступлением беременности после имплантации (22—24 день цикла) эту функцию берет на себя хорионический гонадотропин (ХГЧ) — плацетарный гормон, более близкий к ЛГ, вырабатываемый цитотрофобласт- ными клетками имплантированного эмбриона. ХГЧ поддерживает синтез прогестерона желтым телом до тех пор, пока плацента не начнет продуцировать этот стероид в большом количестве. При отсутствии беременности желтое тело деградирует и наступает менструация, затем повторяется новый менструальный цикл. Колебания продолжительности цикла, как правило, обусловлены различиями в фолликулярной фазе. Лютеиновая фаза обычно продолжается 14±2 дня.
Начало беременности характеризуется тем, что имплантированная яйцеклетка (бластоциста) образует трофобласт, трансформирующийся впоследствии в плаценту, которая обеспечивает связь между кровообращениями зародыша и матери и вырабатывает ряд гормонов.
Хориопический гонадотропин человека (ХГЧ) — гликопротеиновый гормон, поддерживает существование желтого тела до тех пор, пока плацента не начнет продуцировать прогестерон в достаточном для нормального течения беременности количестве. ХГЧ обнаруживается через несколько дней после имплантации, что используется для ранней диагностики беременности. Максимальный уровень ХГЧ отмечается в середине первого триместра, постепенно снижаясь на протяжении беременности.
Прогестины в первые 6—8 недель беременности образуются желтым телом, затем эту функцию на себя берет плацента. Желтое тело продолжает функционировать, но вырабатывает гормонов в 30—40 раз меньше, чем плацента. Холестерол в плаценте не синтезируется, а потребляется из материнского организма.
Эстрогенные соединения во время беременности по своему уровню постепенно возрастают. В наибольшем количестве образуется эстриол, который отражает фетоплацентарные функции. Надпочечники плода продуцируют де- гидроэпиандростерон (ДЭА) и ДГЭА-сульфат, превращающийся в печени плода в 16-гидрокси-производные, которые затем поступают в плаценту, где преобразуются в эстриол. Последний поступает с кровью в печень матери, где связывается (конъюгируется) с глюкокортикоидами и в таком виде выделяется с мочой. По уровню эстриола в моче во время беременности судят о функции плаценты, развитии плода и многих других функциях фетоплацентарной системы.
Во время беременности в плаценте синтезируется и кортизол для плода (из плацентарного прогестерона), поскольку в надпочечниках плода отсутствуют необходимые для этого ферменты. Прегненолон, необходимый для синтеза ДЭА, попадает из организма матери
Плацентарный лактоген — хорионический саматомаммотропин, или плацентарный гормон роста, вырабатывается плацентой и обладает биологическими свойствами гормона роста и пролактина. Предполагается, что этот гормон влияет на развитие плода, хотя окончательно его роль неясна, тем более что у женщин, лишенных этого гормона, беременность протекает нормально и рождаются здоровые дети.
Установить фактор, инициирующий роды, до сих пор не удалось. Считается, что важную роль в этом играют гормоны, (в частности, эстрогены и прогестины), влияющие на сокращение матки. Многие данные свидетельствуют об участии катехоламинов в индукции родов. Окситоцин стимулирует сокращения матки, что используется в клинической практике, однако этот гормон не инициирует роды до окончания беременности. Количество окситоциновых рецепторов на матке к концу беременности увеличивается в 100 раз по сравнению с началом беременности. Это происходит параллельно с увеличением количества эстрогенных соединений, хотя эстриол считается ингибитором сократительной активности матки. Возможно, именно благодаря ему не происходит индукции родов до окончания беременности, когда количество этого гормона снижается. С растяжением шейки матки в конце беременности связывается импульсный характер выделения окситоцина. Важная роль в индуцировании родов принадлежит также механическим факторам (растяжение и сдавление мышцы матки). При родах у матери и плода резко изменяется гормональный гомеостаз, а после отторжения плаценты содержание в плазме крови половых стероидных гормонов быстро уменьшается.
Процесс лактации регулируется группой гормонов. Начинается его развитие во время беременности: эстрогены способствуют росту прогестинов, а прогестины стимулируют пролиферацию альвеол в молочной железе. Именно во время беременности молочные железы максимально развиваются. Для этого необходимо также действие пролактина, глюкокортикоидов, фактора роста, инсулина и других факторов. Концентрация пролактина во время беременности возрастает до 180—200 нг/мл (5000 мМЕ/л и больше). Известно влияние различных гормонов (кортизола, пролактина, инсулина) на синтез белков молока (лактоальбумин, лактоглобулин, казеин и др.). Подавляются образование и секреция молока во время беременности высоким уровнем прогестерона, который резко падает после родов, что и способствует лактации. Секреция и выделение пролактина происходят после родов в импульсном порядке во взаимосвязи с актами кормления новорожденного грудью. Этот процесс содействует импульсному выделению окситоцина, способствующего выбросу молока из железы.
Менопаузальный период характеризуется своеобразным гормональным статусом. С исчезновением фолликулов и прекращением их функции усиливается ароматизация надпочечникового стероида андростендиона и образуется значительное количество эстрона, обладающего слабой эстрогенной активностью. В этот период резко повышаются уровни ЛГ и ФСГ. Для женщин в постменопаузальном периоде характерны два явления: гипотрофия половых органов и вторичных половых тканей (признаков), а также остеопороз.
В настоящее время широко используются синтетические агонисты и антагонисты половых стероидных гормонов. Синтетическими эстрогенами являются 17-этинилэстрадиол и листранол, используемые в качестве пероральных контрацептивов. Синтетическими антагонистами эстрогенов являются кломи- фен-цитрат (кломид), тамоксифен и нафоксидин
Кломифен имеет высокое сродство к рецепторам эстрогенов в гипоталамусе, а поэтому конкурирует с эстрадиолом за гипоталамические рецепторы. Вследствие этого повышается выделение гонадолиберина и высвобождаются большие количества ФСГ и ЛГ, наблюдается одновременное созревание многих фолликулов, что и обусловливает многоплодную беременность.
Нафоксидин и тамоксифен, взаимодействуя с рецепторами эстрогенов, образуют с хроматином очень стабильный комплекс, вследствие чего рецепторы не могут вступать в новый цикл, что надолго ингибирует действие эстра- диола. Поэтому данные антагонисты эстрогенов используются для лечения эст- рогензависимых опухолей.
Из синтетических агонистов прогестинов известны 19-нортестостерон (норэтинтрон) с минимальной андрогенной активностью и метроксипрогесте- рон-ацетат, которые за счет эффекта подавления овуляции используются в качестве контрацептивов разового и пролонгированного действия. Метроксипро- гестерон-ацетат блокирует деление нормальных и злокачественных клеток эндометрия за счет образования стабильных комплексов с рецепторами прогестерона и поэтому используется для лечения дифференцированного рака эндометрия.
Половые гормоны на определенном этапе развития обусловливают половую дифференцировку. Последняя осуществляется циклически по схеме: хромосомный пол — гонадный пол — фенотипический пол.
Хромосомный пол устанавливается уже при оплодотворении. Это единственный неизменный параметр данной цепочки: при наборе хромосом XY детерминирует мужской пол, XX — женский. При неясности гонадного и особенно фенотипического пола проводятся исследования на оценку хромосомного. Определяются тельца Барра (в клетках слизистой рта, фибробластах или лейкоцитах), которые представляют собой участки конденсированного хроматина, соответствующего инактивированной Х-хромосоме. Число телец Барра (полового хроматина) на единицу меньше числа Х-хромосом в ней: при генотипе XY оно равно 0, при XX — 1, при XXY — 1, при XXX — 2 и т. д. Гормоны не влияют на определение хромосомного пола.
Гонадный пол начинает осуществляться между 35-м и 50-м днями беременности миграцией зародышевых клеток от желточного мешка к половым складкам и заканчивается этот процесс образованием первичной гонады. Последние еще не имеют половых различий. К 56-му дню в процесс включаются гормоны и происходит дифференцировка гонад. При отсутствии положительной динамики, т.е. дифференцировки первичной гонады в семеннике, все эмбрионы развиваются в фенотипических женщин, что возможно при отсутствии эффекта Y-хромосомы. Развитие семенников из первичной гонады связано со специфическим мужским антигеном клеточной поверхности (H-Y-антиген). Развитие женских половых органов завершается к 90-му дню беременности, т.е. несколько позже, чем при мужской дифференцировке. При мужском генотипе в первичных гонадах появляются клетки Лейдига, развиваются семенники, начинается синтез тестостерона и развитие мужского полового тракта. Развитие яичников и становление женского пола происходит лишь при отсутствии такой дифференцировки.
Фенотипический пол определяется внутренними и наружными половыми органами. Если мужские внутренние половые структуры развиваются из системы вольфовых протоков, то женские — из системы мюллеровых протоков. Оба вида этих систем дифференцируются из системы первичных половых протоков под влиянием соответствующих гормонов. Определяющая роль в такой дифференцировке принадлежит фактору ингибирования мюллеровых протоков (тестикулярный фактор — ФИМП).
ФИМП — это гликопротеии. образуется в сперматогенных канальцах и отражает первую эндокринную функцию семенников. Половая дифференцировка наружных половых органов из общей половой закладки определяется присутствием или отсутствием другого тестикулярного гормона — тестостерона и его производного — дегидротестостерона.
Синтез тестостерона — процесс, непосредственно предшествующий маскулинизации плода, когда определяется наиболее высокая активность 5- редуктазы в предстательной железе и наружных половых органах. В вольфовых же протоках указанный фермент не определяется. Именно с этим ферментом связывается синдром тестикулярной феминизации, т.е. когда у генетических мужчин с нормальными вольфовыми структурами имеется женский фенотип, за исключением неразвитого влагалища.
Синтез эстрогенов в яичниках начинается в тоже время, что и синтез тестостерона. Следовательно, фенотипическая дифференцировка женского типа — не пассивный процесс, в отличие от гонадной, поскольку синтез эстрогенов незрелыми гонадами играет роль в стимуляции деления первичных зародышевых клеток, т.е. их дифференцировке в оогонии.