Вирусы не имеют собственного биосинтетического аппарата и для своего воспроизведения используют клетки хозяина. Являясь внутриклеточными патогенами, они защищены от прямого действия нейтрализующих антител, и только выход во внешнюю среду в результате разрушения клетки хозяина делает их доступными для специфических иммуноглобулинов. Основным фактором, препятствующим активному размножению вирусов и инфицированию пораженного организма, являются зрелые цитотоксические Т-лимфоциты (CD8 Т-клетки). Очевидным свойством этих клеток яапяется специфичность их действия на клетку-мишень — уничтожение только тех клеток тканей, которые поражены вирусными частицами. В этой выборочности действия заключен вполне кон- ретный биологический смысл. Не нарушая ткань в целом, цитотоксические Т-лимфоциты освобождают организм от вирусной инфекции, уничтожая только пораженные вирусом клетки.
Известно две формы гибели клеток: некроз и апоптоз. Первая из них связана с нарушениями в мембране или цитоплазме клеток и не затрагивает существенно клеточного ядра. К некрозу, в частности, приводит атака клетки антителами и комплементом, что
г
вызывает образование пор в мембране, нарушение осмотического давления в клетке, разрыв мембраны и в результате гибель клетки. Некротическая гибель клеток-мишеней под влиянием зрелых CD8 Т-клеток связана в основном с перфоринами, выделяемыми из гранул цитотоксических Т-клеток после распознавания ими чужеродного антигена на инфицированных вирусом клетках (рис. 9. 2 и 9Л2).

Рис. 9.12. Эффекторное действие зрелых цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ; CD8 Т-клеток).
Действие CDS Т-клеток на клетки-мишени, зараженные, в частности, вирусом, имеет двойное проявление. После распознавания иммуногенного комплекса на клетке-мишени CD8 выделяет целый набор эффекторных молекул, совместное действие которых вызывает либо некроз (лизис), либо апоптоз инфицированных клеток. При некрозе основными эффекторными молекулами являются пер- форин и фрагмснтины. При апоптозе к этим молекулам добавляется ФНО-р (лим- фотоксин). Интерферон-у (ИНФ-у) оказывает прямое ингибируюшее действие на размножение вирусов. Кроме того, этот цитокин активирует макрофаги (МФ), вызывая их миграцию в зону проникновения вирусных частиц. Там активированные клетки выполняют по крайней мерс две функции — эффекторов, поглощающих и разрушающих вирусные частицы, и антигенпрезентирующих клеток, способствуя вступлению в реакцию дополнительных CD8 Т-клеток
Другая форма деструкции клетки, известная как запрограммированная клеточная смерть, или апоптоз, является физиологически нормальным процессом. Она встречается при завершении периода жизни клетки, тканеобразовании, метаморфозе у многоклеточных организмов. Примером физиологически нормальной смерти является апоптоз тимоцитов, не прошедших положительную селекцию на специфичность к собственным молекулам гистосовместимости или оказавшихся реактивными к аутоантигенам при отрицательной селекции (см. главу 7)
Первичные изменения при апоптозе связаны с фрагментацией ДНК, разрушением ядра, изменением морфологии клетки. Активированные эндогенные нуклеазы разрывают связь между нуклеосомами, что приводит к образованию фрагментов ДНК, каждый из которых содержит около 200 пар оснований.
Наиболее раннее проявление цитотоксического действия Т- клеток касается дезинтеграции ДНК клеток-мишеней. Этот процесс инициируется эффекторными молекулами, которые выделяются CD8 Т-лимфоцитами после специфического распознавания клеток-мишеней,
Морфологичекая картина развивающегося апоптоза складывается из первоначальной конденсации хроматина и образования везикул, которые выходят во внеклеточное пространство. На этой ранней стадии процесса клеточная мембрана еще остается целой. Позднее наблюдаются более выраженая конденсация хроматина, потеря цитоплазмы и мембраны, что и характеризует собственно клеточную смерть. Факторы, включенные в апоптоз, и в частности эндонуклеазы, могут принимать участие в деструкции ДНК не только клетки, но и самих вирусных частиц, препятствуя их проникновению в соседние клетки.
Основной механизм, инициирующий апоптоз клеток-мишеней, связан с выделением цитотоксическими Т-лимфоцитами секреторных гранул после специфического распознавания чужеродного антигена. Эти гранулы содержат различные белки, получившие общее название цитотоксннов. Один из них — перфорин, по- лимеризуясь, образует поры в мембране клетки-мишени. Грензи- мы, или фрагментины, обладают свойствами пищеварительных белков. Секреторные гранулы содержатся во многих клетках организма (например, в панкреатических и тучных клетках),Накопление функционально активных белков способствует быстрейшей реализации их активности при получении сигнала извне. Функция перфорина состоит в образовании пор в клеточной мембране для прохождения фрагментинов. В опытах in vitro было показано, что внесение в культуру клеток только фрагментинов не вызывает развитие апоптоза. В то же время одновременное внесение незначительного количества перфорина приводит к разрушению ядер ной ДНК. Участие фрагментинов в разрушении ДНК до олигонуклеотидов носит опосредованный характер, механизм которого пока неизвестен. Очевидным является участие в деструкции клеток-мишеней ФНО-р (лимфотоксина), однако механизм его действия при
апоптозе также предстоит еще изучить. Предполагается, что этот цитокин инициирует собственно процесс апоптоза, взаимодействуя с соответствующим рецептором на клетке-мишени. Другой медиатор, секретируемый CD8 Т-клетками, — интерферон-у (ИНФ- у) — оказывает прямое ингибирующее действие на размножение вирусов, препятствуя тем самым распространению инфекции. Кроме того, ИНФ-у увеличивает экспрессию молекул I класса МНС Понятно, что подобное увеличение данного класса молекул обеспечивает лучшее распознавание вирусных пептидов CD8 Т-лим- фоцитами на поверхности инфицированных клеток. Кроме того, ИНФ-у способен активировать макрофаги, благодаря чему они мигрируют в зону проникновения вирусной инфекции, где выступают и как эффекторные клетки, разрушая вирусные частицы, и как антигенпрезентирующие клетки, способствующие специфическому распознаванию чужеродного антигена цитотоксическими Т-лимфоцитами.