Макрофаги. Макрофаги помимо участия в неспецифической форме защиты от инфекции проявляют себя как антиген презен- тирующие клетки в реакциях специфического иммунитета.
Как отмечалось выше, клетки, представляющие антиген в иммуногенной форме на мембране, должны обладать, по крайней мере, двумя основными свойствами: способностью образовывать комплекс антигенного пептида с молекулами 1 или II классов МНС и экспрессировать костимулятор, который обеспечивает прохождение второго сигнала при активации наивных Т-клеток.
Макрофаги в состоянии покоя имеют очень незначительное количество молекул II класса и полностью лишены костимулято- ра В7 на своей поверхности. Их выраженное представительство на мембране начинается после захвата и внутриклеточного переваривания микроорганизмов.
Один из способов поглощения бактерий связан с рецепторами к маннозе, которые способны взаимодействовать с углеводами бактериальной стенки. Захваченные микроорганизмы деградируют в фаголизосомах, образуя отдельные пептиды, которые выносятся на клеточную поверхность в комплексе с молекулами МНС. Именно в процессе внутриклеточного переваривания кор- пускулярого антигена происходит индукция синтеза и экспрессии на клеточной поверхности молекул II класса и костимулятора В7. Факторы индукции неизвестны. Возможно, ими являются рецепторы клеточной поверхности, взаимодействующие с микроорганизмами, поскольку синтез В7 можно индуцировать простой инкубацией макрофагов с отдельными компонентами (углеводами, липополисахаридами) бактериальной стенки.
Индукция костимулирующей активности к общим микробным компонентам позволяет иммунной системе отличать бактериальные антигены от собственных антигенов организма или безвредных, хотя и чужеродных белков. Из практической работы известно, что получение иммунного ответа к некоторым белкам возможно только с использованием адъювантов, включающих убитые микроорганизмы или продукты их бактериальной стенки. Схема возможных отношений в данном случае выглядит следующим образом. Если белковые антигены захватываются и презентируют- ся макрофагами в отсутствие бактериальных компонентов, которые инициируют синтез В7, то Т-клетка специфически распознает антиген, однако остается рефрактерной, так как отсутствует действие второго сигнала для запуска пролиферации и дифферен- цировки. Внесение в систему бактериальных компонентов — индукторов костимулятора В7 — обеспечивает полноценное включение в ответ Т-клеток. В условиях эксперимента аутоиммунное заболевание легко индуцируется смесью собственных тканевых антигенов с компонентами бактериальной стенки, иллюстрируя тем самым значение костимуляции в процессе разграничения “своего” от “чужого”.
Понимание того факта, что запуск Т-клеточного ответа связан с двухсигнальной системой активации, внесло ясность в работу макрофагов в качестве “мусорщиков”. Купферовские клетки печени и макрофаги селезенки постоянно захватывают и разрушают отжившие клетки этих органов. При этом в отсутствие бактериальных стимуляторов экспрессируемые на поверхности фагоцитирующих клеток собственные антигены как результат деградации захваченных отживших клеток не в состоянии развить аутоиммунный ответ.
В представленных примерах иммуногенность связана не со структурными особенностями антигена, а с реактивностью организма, с потенциальными возможностями его иммунокомпетент- ных клеток.
Дендритные клетки. Не все патогены индуцируют синтез и экспрессию кости мул яторов на поверхности макрофагов. К этой категории возбудителей инфекционнного заболевания относятся, в частности, вирусы, которые в течение эволюции адаптировались к использованию биосинтетического аппарата клетки для своего воспроизведения. Кажется, что подобная эксплуатация клеток противоречит принципам “всеобщей” защищенности организма от чужеродных антигенов. Подобное несоответствие разрешается включением в противовирусную защиту дендритных клеток.
Этот тип антигенпрезентирующих клеток обильно представлен в лимфоидной ткани и обладает выраженной и, что очень важно, постоянной экспрессией костимулятора В7, молекул I и II классов МНС, а также адгезинов ICAM-1, ICAM-3, LFA-3. Иначе, для дендритных клеток не требуется инициации поверхностных структур, принимающих участие в формировании Т-клеточного ответа. Подобная заданность иммунологически значимых молекул определяет защитный потенциал дендритных клеток. При этом они не способны к фагоцитозу, но легко усваивают белки и вирусные частицы посредством пиноцитоза. Еще одна особенность дендритных клеток — отсутствие выборочное™ при столкновении с вирусами. Большинство тканей чувствительны только к ограниченному числу различных вирусов. В то же время дендритные клетки поглощают самые разнообразные вирусные частицы.
Постоянная экспрессия молекул I и II классов у этого типа клеток приводит к быстрому формированию иммуногенных комплексов вирусных пептидов с соответствующими молекулами. В результате создаются условия для включения в ответ наивных CD8 Т-клеток и CD-4 Т-клеток, дифференцирующихся в Тц1- клетки воспаления и хелперные Тн2-клетки.
Большинство вирусных белков локализуется в цитозоле клетки, где они разрушаются до отдельных пептидов в протеосомах (см. рис. 3.9). Особенность локализации вирусных белков обеспечивает формирование комплекса с молекулами I класса в эцдо-плаз- матическом ретикулуме и его последующий прямой транспорт к плазматической мембране. Образование комплекса с некоторыми поверхностными вирусными белками имеет иной характер. Такие белки, оказавшись в эндоплазматических вакуолях, которые содержат молекулы II класса, транспортируются к клеточной поверхности в составе этих вакуолей (рис. ЗЛО). Комплекс вирусный пеп- тид:молекулы II класса будет фактором включения в ответ Т-хел- перов. Таким образом, дендритные клетки играют основную роль при формировании как клеточной, так и гуморальной форм антивирусного иммунитета.
Особое место в формировании иммунного ответа принадлежит клеткам Лангерганса. До недавнего времени их относили к тканевым макрофагам кожи. В настоящее время считается, что этот тип клеток функционально и морфологически следует считать предшественниками дендритных клеток. При проникновении патогена через поврежденный участок кожи среди прочих клеточных форм в реакцию изоляции микроорганизма вступают клетки Лангерганса, способные к фагоцитозу, но не экспрессирующие костимуля- тор В7. Мигрируя по лимфатическим сосудам в ближайший лимфатический узел, клетки оседают и трансформируются в типичные дендритные клетки с поверхностным корецептором В7, что создает условия для включения в иммунный ответ CD8- и CD4 Т- кпеток. Таким образом, функция этих клеток состоит в доставке антигена в регионарную лимфоидную ткань, последующей его обработке до иммуногенной формы и инициации клеточного и гуморального иммунного ответа.
В-клетки. Третьим типом клеток, способным представлять антиген в иммуногенной форме для наивных Т-клеток, являются В- лимфоциты. Если макрофаги поглощают в основном бактерии, дендритные клетки — различные вирусы, то активность В-клеток направлена на белковые антигены, включая бактериальные токсины. Два основных свойства В-лимфоцитов определяют их потенциальную способность выступать в качестве антигенпрезенти- рующих клеток: наличие поверхностных, специфических, иммуноглобулиновых рецепторов (slg) и выраженная экспрессия молекул II класса МНС. При этом у покоящихся В-клеток отсутствует третий обязательный компонент клеточной мембраны — ко- стимулятор В7, однако он начинает экспрессироваться под влиянием компонентов бактериальных стенок, таких, например, как полисахариды.
Активация В-клеток начинается после взаимодействия поверхностных иммуноглобулинов с белковым антигеном (рис. 9.9). В результате эндоцитоза образовавшегося комплекса и его деградации в лизосомальных вакуолях начинается экспрессия пептидных фрагментов белка в ассоциации с молекулами II класса МНС. Активный синтез этих молекул В-клетками обеспечивает выраженное представительство комплекса пептид:молекулы II класса на поверхности клетки. При этом в работу не включаются хелперные Т-клетки, поскольку отсутствует экспрессия костимулятора В7. В условиях реального ответа к инфекционным агентам стимулятором синтеза В7 выступают компоненты клеточной стенки бактерий. Как только начинается экспрессия В7, специфически провза- имодействовавшие наивные Т-клетки вступают в процесс пролиферации и дифференцировки, образуя активные хелперные CD4 Т-клетки (Тн2). Включение в работу зрелых Т-хелперов создает условия для полноценного развития гуморального иммунного ответа.
Как и в случае с макрофагами, необходимость двойного сигнала для активации Т-хел перов является условием, контролирующим ответ В-клеток на собственные антигены. При отсутствии инфекции специфическое взаимодействие наивной Т-клетки с В- лимфоцитом, экспрессирующим аутоантиген, приводит к анергии или гибели соответствующего клона Т-клеток.

Рис. 9.9. В-лнмф©цит как янтигенпреэентнрующая клетка.
1. Выраженная экспрессия поверхностного рецепторного иммуноглобулина (slg) и молекул II класса МНС у В-клеток. 2. Взаимодействие slg с антигеном (АО- Обычными для В-клеток антигенами являются токсины бактерий. 3. Эндоцитоз В-клеткоЙ комплекса антиген.-slg и презентация антигенною пептида с молекулами II класса МНС на клеточной поверхности. 4. Экспрессия костимулятора В7 на поверхности В-клстки под влиянием бактериальных полисахаридов. 5. Заключительный этап процесса — формирование двухсигнальной системы активации Т-хелпсров (Тн2) при их взаимодействии с В-клетками. Первый сигнал (1) образуется от взаимодействия ТКР Тн с комплексом антигенный псптид:молскула II класса МНС. Второй сигнал (2) развивается при взаимодействии индуцированного костимулятора В7 с CD28 на Тei2
Итак, Т-клеточный ответ примируется тремя типами анти- генпрезентирующих клеток, каждый из которых адаптирован к обработке определенного класса антигенов (табл. 9.3). Макрофаги захватывают и перерабатывают до иммуногенной формы в основном бактерии и другие корпускулярные антигены, дендритные клетки — вирусы и В-клетки — белки, включая бактериальные токсины. Существенным моментом примирования Т-клеток является необходимость двойного сигнала для созревания Т-клеточ- ных эффекторов. Отсутствие такого сигнала является препятствием для формирования ответа к собственным антигенам. Биологический смысл подобного явления понятен. Помимо внутритимус- ной отрицательной селекции аутореактивных клонов существует дополнительный заслон запрещенным клонам, действующий на периферии. Этот заслон создают макрофаги и В-клетки, у которых в условиях нормы отсутствует один из ключевых костимуляторов В7_
Таблица 9.3
Основные характеристики антигенпрезентирующих клеток

Признак	Макрофаги	Дендритные клетки
Характер вэаимо-	фагоцитоз ++ +	фагоцитоз тканевыми
действия с антигеном		дендритными клетками ++ + эндоцитиз вирусов ++++
Экспрессия мо-	значительно уси-	постоянно представ-
лекул МНС	ли вается бактериями и цитокинами от± до +++-	лены ++++
Экспрессии ко-	индуцируется	постоянно представ-
сти мул иру юших	от — до + + +-	лены ++++
молекул
П резенти руе мые	бактерии	вирусы
антиген hi
Локализация	лимфоидная	лимфоидная ткань.
антиген презен-	ткань, соедини-	соединительная
тируюших клеток	тельная ткань, полость тела	ткань, эпителий

В-клетки
взаимодейстние с анти гене пецифи- ческим рецептором (slg) ++++
постоянно представлены, возрастает при активации от +++ до ++++
индуцируется от — до +++
бактерии
лимфоидная ткань,
периферическая
кровь
Примечание: знак “+” — относительная сила проявления признака.