Таким образом, завершение внутритимусного развития лимфоцитов приводит к созданию двух основных субпопуляций: наивных CD8- и CD4 Т-клеток. Созданный при этом потенциал клоноспецифических Т-клеток еще не означает их способность моментально вступать в реакцию нейтрализации и уничтожения чужеродного антигена. До проявления эффекторной активности Т- клеток должно произойти главное событие — они должны созреть. Только после завершения периода постантигенного развития зрелые Т-клетки реализуют свой первоначальный потенциал.
В целом внетимусный период развития клеток включает три этапа: распознавание антигена, созревание наивных Т-клеток до активных эффекторов и собственно “работу” созревших клеток (нейтрализацию и уничтожение антигена). На каждом этапе действуют свои клеточные и молекулярные факторы, при участии которых лимфоциты проходят путь от инертных предшественников до функционально активных эффекторов.
Первая встреча наивных Т-клеток с антигеном происходит в лимфоидной ткани, ближайшей к месту его внедрения. Именно здесь идет отбор Т-клеточных клонов по их способности распознавать чужеродный антиген.
Циркулирующие по кровяному руслу лимфоциты, попадая в лимфатические узлы, проходят через высокий эндотелий венул в паренхиму органа. Здесь наивные Т-клетки встречаются с антигеном. В процесс примирования включены три типа антиген презен- тирующих клеток: макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты. Распознавание антигена на поверхности этих клеток сопровождается включением в процесс дополнительных факторов межклеточных контактных отношений — адгезинов. Функция адгези- нов — усиление контакта между наивными Т-лимфоцитами и ан- тигенпрезентирующими клетками. Совместное действие специфического компонента распознавания — Т-клеточного антигенрас- познающего рецептора и неспецифического вспомогательного фак
тора — адгезина LFA-1 Т-клеток определяет отбор антигенспеци- фического клона. Среди всех лимфоцитов» проникших в определенный лимфоидный орган, только 1 из 105 оказывается способным к специфическому взаимодействию. Все остальные клетки, не выдержавшие отбора на специфичность, покидают лимфоузел через эфферентный лимфатический сосуд, с тем чтобы вступить в процесс рециркуляции в поисках соответствующего по специфичности антигена.
Связывание Т-клеточным рецептором комплекса антигенный пептид: молекула I или II класса МНС — обязательное, но недостаточное условие для трансформации наивных Т-клеток в зрелые эффекторы. Необходим второй неспецифический сигнал. Кости- муляторами в данном случае выступают экспрессирующиеся на поверхности антигенпрезентирующих клеток молекулы В7, относящиеся к суперсемейству иммуноглобулинов.
Факт происутствия на одной и той же антигенпрезентирую- щей клетке специфического иммуногена и неспецифического ко- стимулятора имеет вполне конкретный биологический смысл. Отрицательная селекция в тимусе не свободна, очевидно, от ошибок. Какая-то часть запрещенных клонов может выйти в циркуляцию и стать потенциальной причиной аутоиммунной агрессии. Как правило, этого не наблюдается. Наивные Т-лимфоциты, распознавшие аутоантигены, остаются инертными, так как не получают второго сигнала от тканеспецифических клеток. Такие лимфоциты оказываются в состоянии анергии или гибнут через процесс апоптоза.
Двухсигнальная система активации обеспечивает синтез и секрецию ИЛ-2, который включается в процесс пролиферации и дифференцировки Т-клеток. Созревшие Т-клетки характеризуются изменением экспрессии рецепторов клеточной поверхности. Во- первых» они теряют L-селектин, который был нужен наивным Т- клеткам для первоначального заселения лимфоидной ткани, но бесполезен или даже вреден при формировании иммунного ответа, так как мешает миграции Т-клеток в зону проникновения патогена. С помощью тирозинспецифических фосфатаз, характерных для зрелых форм, организуется наиболее эффективная передача сигнала от Т-клеточного антигенраспознающего рецептора внутрь клетки. Пояшгяется новый адгезии VLA-4, который позволяет зрелым Т-клеткам связываться с эпителием сосудов в зоне воспаления, что крайне важно для локального развития иммунного ответа. Наконец, усиливается экспрессия исходных адгезинов LFA-I и CD2, улучшающая межклеточный контакт.
Постантигенное развитие завершается формированием трех функционально активных субпопуляций: цитотоксических CD8 Т- клеток, CD4 Т-клеток воспаления и хелперных CD4 Т-клеток. 236
Первые две субпопуляции — участники клеточного иммунного реагирования, третья обеспечивает помощь гуморальному иммунитету.
Распознавание антигена зрелыми цитотоксическими CD8 Т- клетками в эффекторную фазу развития иммунного ответа инициирует синтез и секрецию цитотоксических белков, которые вызывают либо некроз, либо апоптоз клеток-мишеней. Наиболее активными медиаторами цитотоксического действия являются пер- форин, грензимы (фрагментины), ФНО-р.
Возбудители некоторых инфекций (туберкулеза, лепры, чумы) используют макрофаги как “среду обитания”. Локализуясь в фаголизосомах, они становятся недоступными для антител или цитотоксических Т-лимфоцитов. Единственный способ борьбы с этими внутриклеточными патогенами — усиление лизосомальной акт ивности самих макрофагов. Помощь в стимуляции такой активности исходит от CD4 Т-клеток воспаления (ТнО, которые после взаимодействия с макрофагами начинают усиленную секрецию ИНФ-у и ФНО-сС. В результате взаимодействия активизируется процесс слияния фагосом с лизосомами, инициируется кислородный взрыв, продукты которого токсичны для внутриклеточных патогенов, увеличивается экспрессия молекул II класса МНС. что способствует вовлечению в ответ новых Т-клеток воспаления.
Т-клетки воспачения не только активируют внугримакрофа- гальные биохимические процессы, но и сами оказываются активированными со стороны взаимодействующих с ними фагоцитирующих мононуклеаров. В результате Т-клетки секретируют большой набор цитокинов, выступая в роли организаторов иммунного реагирования.
В целом весь путь развития и функционирования Т-клеток от первичного знакомства с антигеном до его уничтожения представляет собой многоступенчатое явление с включением в процесс широкого набора клеточных и молекулярных структур.