Для вирусных белков (антигенов), локализующихся в цитозоле, путь выхода на поверхность клетки в иммуногенной форме включает несколько последовательных этапов (рис. 3.9).
Первый из них — разрушение белковой молекулы до отдельных пептидов. Этот процесс осуществляется с помощью большого каталитического протеазного комплекса, получившего название — протеосома. Комплекс включает 28 субъединиц с мол. массой 28-30 кД. Субъединицы формируют цилиндр, который состоит из четырех колец. Каждое кольцо, в свою очередь, включает 7 субъединиц. Особенностью протеосом, подготавливающих антиген к взаимодействию с молекулами I класса МНС, является наличие в их составе двух субъединиц, которые кодируются генами LMP (от англ, “low molecular weight protein”), локализованными в МНС (см. рис. 3.5).
Образовавшиеся в цитозоле пептидные фрагменты должны проникнуть во внутреннее пространство эндоплазматического ре- тикулумя для встречи с молекулами I класса МНС. Такое проникновение пептидов на втором этапе развития процесса осуществляется с помощью специальных белков: ТАР-1 и ТАР-2 (от англ, “transporters associated with antigen processing-1 and -2”). Каждый белок состит из двух доменов — одного гидрофобного трансмембранного домена и одного АТФ-связывающего домена. Два белка образуют гетеродимер на эндоплазматической мембране. Именно гетеродимер является “воротами” для прохождения пептидов во внутреннее пространство эндоплазматического ретикулума.
Гены, кодирующие ТАР-1 и ТАР-2, как и LMP-гены, локализованы в МНС (см. рис. 3.5). Сам по себе факт знаменателен. Объединение в одном локусе генов для основных и вспомогательных белков, функция которых переработка и презентация антигена для его распознавания различными типами Т-клеток, указывает на то, что МНС эволюционно возник специально для обеспечения этой функции.
В полости эндоплазматического ретикулума осуществляется встреча транспортируемых пептидов с молекулами I класса МНС. В результате постоянно идущего процесса — синтеза a-цепи и ее соединения с р2-микроглобулином — образуется полноценная молекула I класса. Однако в таком нативном состоянии она неста-
Рис. 3.9. Этапы подготовки вирустх белков к взаимодействию с молекулами I класса главного комплекса шстосовместимости.

1. этап — разрушение вирусных белков, находящихся в цитозоле, с помощью протеазного комплекса — прогеосомы. II этап — транспорт образовавшихся пептидов во внутреннее пространство эндоплазматического ретикулума с помощью ТАР-1 и ТАР-2, образующих гетеродимер на эндоплазматической мембране. III этап — встреча транспортируемых пептидов с молекулами I класса МНС. Молекулы МНС стабилизированы специальным белком — калнексином. Взаимодействие пептида с молекулой I класса приводит к отсоединению калнексина. Образовавшийся комплекс пептид:молекула I класса готов к дальнейшему транспорту к плазматической мембране (ПМ). IV этап — завершающий. Комплекс через аппарат Гольджи транспортируется к клеточной поверхности. Таким образом, вирусный пептид в комплексе с молекулой I класса МНС становится доступным (иммуногенным) для его распознавания Т-клеточными антигенраспознающими рецепторами

бильна и быстро распадается на составляющие элементы. Молекула стабилизируется специальным белком — калнексином (англ, “calnexin”), мол. масса которого 68 кД. Комплекс молекулы I класса с калнексином остается в полости эндоплазматического ретикулума до тех пор, пока не произойдет его встреча с антигенным пептидом. Взаимодействие комплекса с пептидом приводит к отрыву калнексина, что и завершает III этап процесса.
На заключительном IV этапе сформировавшийся новый комплекс пептид:молекула I класса транспортируется через аппарат Гольджи к клеточной поверхности.
Таким образом завершается весь процесс прохождения антигена из цитозоля через эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи к клеточной поверхности, где он экспрессируется в иммуногенной, доступной для ЦТЛ форме.
Как отмечалось, большинство бактерий и одноклеточных паразитов, а также их токсины генерируют развитие гуморального иммунного ответа с обязательным включением в защитную реакцию CD4 Т-клеток. Эти клетки распознают комплекс чужеродного пептида с молекулами II класса МНС.
Весь процесс подготовки антигена к его распознаванию CD4 Т-клетками включает три этапа (рис. 3.10). На I этапе в результате эндоцитоза бактерии или их токсины оказываются заключенными в фагосомы. После слияния фагосом с лизосомами и образования фаголизосом захваченный материал подвергается гидролитическому расщеплению протеазами, которые действуют при низких значениях pH, характерных для этих органелл.
Параллельно на II этапе процесса во внутреннем пространстве эндоплазматического ретикулума происходит формирование молекул II класса МНС. Они защищены от случайного образования комплекса с пептидами внутри эндоплазматического пространства так называемой инвариантной цепью (у-цепью). Комплекс молекулы II класса с инвариантной цепью покидает через аппарат Гольджи пространство эндоплазматического ретикулума. На этом этапе процесса комплекс заключен в самостоятельную вакуоль.
На III этапе происходит слияние фаголизосомы, в которой находятся пептидные фрагменты и набор кислых протеаз, с вакуолью, содержащей комплекс молекула II класса:инвариантная цепь. Протеазы, оказавшись в единой вакуоле с комплексом, начинают процесс расщепления инвариантной цепи, что создает условия для снятия “конформационного запрета” на взаимодействие молекулы П класса с пептидом. Дальнейшая активность кислых протеаз полностью разрушает инвариантную цепь, а образовавшийся новый иммуногенный комплекс пептида с молекулой II класса МНС в составе секреторной гранулы перемещается к клеточной

Рис. ЗЛО. Этапы подготовки акгагелов бактерий и их токсинов к взаимодействию с молекулами II класса главного комплекса тстосовместмости.
I этап — поглощение бактерий или их токсинов фагоцитирующей, способной к презентации антигена клеткой и разрушение захваченного материала до отдельных пептидов в фаголизосомах. II этап — во внутреннем пространстве эндоплазматического ретикулума идет сборка молекул II класса, которые до встречи с пептидом комплексированы со специальным белком, получившим название инвариантной цепи (II). Этот белок защищает молекулу II класса от случайной встречи с бактериальными пептидами в эндоплазматическом ретикулуме. Комплекс молекулы II класса с li покидает эндоплазматический ретикулум в составе вакуоли; III этап — вакуоль, содержащая комплекс молекулы И класса с Ii, сливается с фаголизосомой. Кислые протеазы фаголизосом разрушают Ii-белок и таким образом снимают запрет на взаимодействие молекул II класса с бактериальными пептидами. Образовавшийся новый комплекс пептид:молекула II класса в составе секреторной вакуоли перемещается к мембране клетки. Результатом всех этих процессов является экспрессия чужеродного пептида в комплексе с молекулой II класса на клеточной поверхности, что и обеспечивает доступность бактериального пептида для антигенраспознающих рецепторов Т-клеток
поверхности.
В виде заключения в табл. 3.1 представлены особенности подготовки антигенов для молекул двух разных классов МНС. Сравнительные данные указывают, что клеточные и молекулярные механизмы переработки антигенннош материала для его взаимодействия с молекулами I и II классов значительно отличаются друг от друга.