При рассмотрении противоопухолевого иммунитета следует учитывать «историю» формирования опухоли: между появлением трансформированной клетки и образованием опухоли должно произойти несколько событий, обозначаемых опухолевой прогрессией и знаменующих приобретение клеткой все большей автономии. После этого опухолевые клетки формируют своеобразный орган с собственной стромой и внутренней иерархией клеток. Эти процессы сопровождаются не столько приобретением новых антигенных свойств, сколько антигенным упрощением (уменьшением интенсивности и разнообразия экспрессируемых антигенов). Кроме того, постепенное развитие опухоли способствует формированию иммунологической толерантности организма к неоантигенам. Тем не менее на экспериментальных моделях не только показана возможность развития иммунного ответа на опухолевые антигены, но и детально проанализированы его механизмы.
Одна из современных концепций предлагает трехстадийную динамику иммунологических взаимоотношений между опухолью и организмом. В соответствии с обозначением этих стадий — удаление (elimination), равновесие (equilibrium) и ускользание (escape) — она может быть обозначена как «концепция трех Е». На стадии элиминации срабатывают механизмы иммунологического отторжения чуждых по антигенному составу клеток.
Успешная элиминация трансформированных клеток предотвращает развитие опухоли. Если малигнизированная клетка избегает гибели под влиянием эффекторных механизмов иммунитета, наступает длительный период равновесия между сдерживающим влиянием иммунной системы и пролиферативным потенциалом опухолевых клеток. Прогрессирование опухолевого процесса приводит к наступлению последней фазы, когда опухоль полностью выходит из-под контроля иммунных механизмов.
По данным исследований в модельных системах и косвенных свидетельств, полученных из опыта иммунотерапии опухолей человека, ключевую роль в иммунном повреждении опухолевых клеток играют 2 типа цитотоксических лимфоцитов — естественные киллеры (NK-клетки) и цитотоксические Т-лимфоциты (рис. 4.4). Первые распознают стрессорные молекулы MICA и MICB, экспрессируемые опухолевыми клетками, реагируют поликлонально без предварительной дифференцировки. Вторые образуются в результате достаточно длительного иммунного ответа. Их предшественники (CD8+ Т-лимфоциты) распознают опухолевые анти-

Рис. 4.4. Стадии эффективного иммунного ответа на антигены опухолевой клетки. Показан ход успешного иммунного ответа на опухолевые антигены, возможный на стадии становления опухоли или при использовании эффективного вакцинного препарата
гены, презентируемые дендритными клетками в составе молекул МНС-I; при этом активируются клетки ограниченного числа клонов, в соответствии со специфичностью их TCR. Механизм действия цитотоксических клеток сходен: они используют классический перфорин-гранзимовый механизм контактного цитолиза, а также Fas-зависимую индукцию апоптоза опухолевых клеток (см. разделы 2.4.4.3 и 3.6.5.1). При противоопухолевой иммунной защите большую роль играет индукция апоптоза, опосредованная через взаимодействие молекулы TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) и ее рецептора DR5 (Death domain 5). TRAIL спонтанно экспрессируется на NK-клетках, а под влиянием интерферонов I и II типов еще и на моноцитах и дендритных клетках. DR5 экспрессируется на опухолевых клетках. Контактное взаимодействие клеток упомянутых типов с опухолевой клеткой обеспечивает передачу летального сигнала в опухолевую клетку.
В активации CD8+ Т-клеток и экспансии их клонов принимают участие CD4+ Т-лимфоциты, а точнее — TW-клетки. Сами по себе Th1-лимфоциты вносят вклад в защиту, инициируя «иммунное воспаление», сопровождающееся активацией макрофагов, продукты которых способствуют местным нарушениям кровотока и формированию тромбов. Это приводит к нарушению трофики и служит косвенной причиной гибели опухолевых клеток. Четвертая разновидность лимфоцитов, участвующих в иммунной защите от опухолевых клеток — у5Т-клетки. Хотя механизм их противоопухолевого действия не выяснен (вероятнее всего, это прямой цитолиз), факт их участия в противоопухолевой защите подтвержден повышением частоты индукции опухолей у мышей с нокаутом генов у- или 5-цепей TCR (причем оно выражено даже сильнее, чем при выключении генов apTCR).
Показатель вовлечения Т-лимфоцитов в противоопухолевую защиту — инфильтрация опухоли лимфоидными клетками, называемыми лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль — TIL (Tumor-infiltrating lymphocytes). Это преимущественно CD8+ Т-клекти с признаками активации. Однако подавляющее большинство этих клеток функционально инертны, поскольку в них блокирована экспрессия цепей TCR-комплекса — обычно Z-, реже е-цепи. После инкубации in vitro с цитокинами (IL-2 и другими) экспрессия цепей восстанавливается, и туморинфильтрирующие лимфоциты проявляют высокую противоопухолевую активность. Предполагается также присутствие в окружении опухоли активированной формы естественных киллеров — LAK-клеток, для которых характерна (по данным опытов in vitro) не только более высокая активность, но и более широкий спектр клеток-мишеней (см. раздел 2.4.5).
Среди эндогенных противоопухолевых факторов прежде всего следует назвать IFNy. При иммунных процессах его раньше всего продуцируют NKT-клетки, несколько позже — NK- и TW-клетки. Противоопухолевая активность IFNy имеет множество проявлений. Он подавляет пролиферацию опухолевых клеток (через индукцию белков р21 и р27, ослабляющих экспрессию циклинзависимых киназ — соответственно Cdk2 и Cdk4, обеспечивающих продвижение клеток по циклу. IFNy способствует развитию апоптоза опухолевых клеток, индуцируя экспрессию каспазы 1, а также Fas-рецептора на опухолевых клетках и Fas-лиганда на цитотоксических
Т-лимфоцитах. Этот цитокин индуцирует выработку опухолевыми и стромальными клетками хемокинов CXCL9 (MIG) и CXCL10 (IP-10), которые привлекают в опухоль Т-лимфоциты, экспрессирующие рецептор для этих хемокинов — CXCR3. Кроме того, IFNy подавляет ангиогенез, что влияет на трофику опухоли и усиливает гибель опухолевых клеток по механизму некроза. Наконец, IFNy — мощный активатор макрофагов и индуктор развития TM-клеток — Т-хелперов, необходимых для развития и усиления противоопухолевого иммунитета.
Иммунная реакция на опухолевые антигены включает также гуморальный иммунный ответ, однако он не имеет протективного характера. Вероятно, это связано с неэффективностью комплемента, компоненты которого разрушаются факторами, представленными на поверхности всех клеток организма, включая опухолевые. Неэффективность Fc-зависимого привлечения макрофагов и других фагоцитирующих клеток связана, по- видимому, со слабым уровнем активации клеток врожденного иммунитета и отсутствием должного провоспалительного фона для развития эффективной защитной реакции. Способность антител блокировать антигены- мишени приводит к защите опухолевой клетки от клеточных эффектор- ных факторов. Это защитное действие было описано достаточно давно и обозначено термином «эффект усиления опухолевого роста» (enhancing effect). Таким образом, антитела к опухолеассоциированным антигенам, образуемые при росте опухолей, в лучшем случае сигнализируют о наличии опухолевого процесса. Как отмечалось выше, антитела к конкретному антигену выявляют в сыворотке больных раком не очень часто (около 10% случаев), но антитела к одному из нескольких опухолеассоциированных антигенов появляются примерно у половины больных, что позволяет успешно использовать их определение с диагностической целью. На основе таких антител разрабатывают иммунотерапевтические препараты — иммунотоксины (см. раздел 4.8.3.2)
В экспериментах на мышах показано формирование иммунологической памяти при ответе на опухолевые антигены. Наличие Т-клеточной памяти у экспериментальных животных обеспечивает эффективное отторжение повторно трансплантируемой опухоли. Устойчивость к перевивке сингенных опухолей может быть перенесена с Т-клетками интактным реципиентам. При этом активность проявляют как CD8+, так и CD4+ Т-клетки, однако CD8+ более эффективны. Возможность формирования эффективной противоопухолевой иммунологической памяти вселяет надежды на возможность ее индукции путем вакцинации, реализовать которую пока не удается (см. раздел 4.8.3.3).
Таким образом, при успешном запуске противоопухолевого иммунного ответа в его осуществление вовлекаются почти все звенья врожденного и адаптивного иммунитета. В то же время основной эффект защитной реакции (гибель опухолевых клеток) реализуют преимущественно киллер- ные клетки — естественные киллеры и цитотоксические Т-лимфоциты. Иммунные механизмы не способны вызвать отторжение сформировавшейся опухоли. Это обусловлено как их недостаточной эффективностью, так и способностью опухолевых клеток избегать действия эффекторных факторов иммунитета.