Опухолевые клетки располагают разнообразными механизмами, позволяющими им избежать действия факторов иммунного надзора (рис. 4.5). Некоторые из этих факторов направлены на затруднение распознавания чужеродных компонентов в составе опухоли и запуска иммунных процессов. Другие механизмы препятствуют реализации эффекторных механизмов.
• Опухолевые клетки не экспрессируют PAMP. Это сильно влияет на их иммуногенность, поскольку презентация антигенных эпитопов Т-клет- кам осуществляют в этом случае дендритные клетки, не подвергшиеся стимуляции в условиях провоспалительного окружения, индуцируемого PAMP. Такие дендритные клетки слабо экспрессируют костимулирую- щие молекулы CD80 и CD86, секретируют мало IL-12 и могут вырабатывать IL-10. Как известно, такие условия презентации вызывают скорее развитие анергии, чем активацию Т-клеток. Тем не менее, вероятно под действием кофакторов, Т-клеточный иммунный ответ может запуститься и без влияния PAMP. О том, что это не уникальное явление, свидетельствует факт развития трансплантационного иммунитета — отторжения аллогенных тканей, тоже необъяснимого с рассматриваемой точки зрения

Рис. 4.5. Механизмы избегания опухолевой клеткой действия защитных иммунных реакций: 1 — опухолевая клетка экспрессирует специфический эпитоп в большом количстве, что обеспечивает успешную атаку со стороны распознающего его цитотоксического Т-лимфоцита; 2 — опухолеассоциированный эпитоп не экспрессируется опухолевой клеткой, что позволяет ей избежать цитолитического действия Т-киллера; 3 — антитела к опухолевому антигену связываются с ним и интерна- лизуются, что защищает опухолевую клетку от действия цитотоксического Т-лим- фоцита; 4 — опухоль выделяет блокирующие факторы — супрессорные цитокины (TGFp и др.), простагландины, растворимые антигены, которые предотвращают распознавание и цитолиз опухолевой клетки
(см. раздел 4.2.2). В связи с вышесказанным в большинстве случаев к опухолевым антигенам развивается иммунологическая толерантность.

• Если опухолевая клетка несет на своей поверхности и классические молекулы MHC-I — А, В и С, и неклассические молекул HLA-G или E, она подвергается цитотоксическому действию CD8+ Т-клеток, распознающих классические молекулы MHC-I. NK-лимфоциты не могут лизировать такие клетки, так как их активность блокируется молекулами MHC-I (классическими и неклассическими). Если опухолевая клетка утратила все молекулы MHC (что часто происходит в ходе опухолевой прогрессии), но экспрессирует стрессорные молекулы, она становится мишенью естественных киллеров. В этой ситуации цитотоксические Т-лимфоциты не могут распознать клетку, лишенную MHC-I, а следовательно и опухолеспецифического пептида. Однако если опухолевая клетка утратила классические молекулы MHC-I, но сохранила неклассические молекулы, она становится недоступной для действия киллеров — ни естественных (их реакцию блокирована неклассическими МНС-I), ни CD8+-Т-клеточных (распознаваемый ими комплекс антигенного петида с молекулой MHC-I отсутствует). Это позволяет опухоли избежать иммунного надзора.
• Опухолевый антиген, против которого направлены клеточные эффек- торные механизмы, может исчезнуть с поверхности клетки в результате мутации или модуляции. Возможность модуляции опухолевых антигенов показана на примере антигена TL, ассоциированного с Т-лимфомой мышей. Введение в культуральную среду антител к этому антигену приводит к его стойкому исчезновению с поверхности клетки. Экспрессия антигена на поверхности восстанавливается только после удаления антител. Предполагают, что этот механизм может срабатывать in vivo, хотя его реальную роль в защите опухолевых клеток от эффекторных механизмов оценить затруднительно.
• Опухолевые клетки секретируют растворимые формы антигенов. Они блокируют защитные факторы или подавляют гуморальный иммунный ответ. К блокирующим факторам относят растворимые опухолевые антигены, смываемые с поверхности клетки или активно секрети- руемые. Роль растворимых антигенов не может быть значительной, поскольку они нейтрализуют антитела (обычно не имеющие протек- тивного значения), но не влияют на клеточный иммунный ответ. То же можно сказать об иммунных комплексах, образуемых растворимыми антигенами с антителами. Через FcR-зависимый механизм эти комплексы подавляют гуморальный иммунный ответ. Блокада гуморального иммунного ответа может иметь значение лишь при лейкозах, поскольку лейкозные клетки более чувствительны к антителам. Возможно, более важна с точки зрения «самозащиты» опухолей способность их клеток секретировать растворимые молекулы стрессорных белков семейства MIC, блокирующие рецепторы NKG2D на поверхности NK-клеток и, тем самым препятствующие их активации. Одновременно может подавляться экспрессия этих рецепторов на опухолевых клетках.
• Опухолевые клетки секретируют супрессорные цитокины — IL-10, TGFp, а также простагландин Е, подавляющие иммунный ответ,

особенно его воспалительную и цитотоксическую формы. Росту опухоли способствует выработка опухолевыми клетками ростовых факторов (эпидермального, тромбоцитарного, фибробластного), а развитию стромы и улучшению трофики опухоли — выработка сосудистого ростового фактора VEGF (Vascular endothelium growth factor). Результатом действия опухолевых клеток, вероятно реализуемого через секретируемые факторы, является упоминавшаяся выше блокада экспрессии Z- и других цепей рецепторного комплекса, что сопровождается утратой функциональной активности туморин- фильтрирующих лимфоцитов.
• При росте опухоли активируются регуляторные Т-клетки: естественные, индуцированные (в частности Th3), секретирующие TGFp и IL- 10, а также регуляторные Т-клетки фенотипа CD4+ CD25hi FOXP3+. Гистологические исследования показывают, что регуляторные Т-клетки сосредоточиваются в окружении опухоли и в региональных лимфатических узлах и напрямую контактируют с дендритными клетками. Регуляторные клетки ослабляют иммунный ответ, действуя на эффек- торные Т-лимфоциты (как CD8+, так и CD4+).