Традиционно первичные иммунодефициты разделяют по преобладающему типу поражения на 3 типа: клеточные, гуморальные и комбинированные. Учитывая современные данные о взаимосвязи различных ветвей иммунитета, эта классификация представляется малоинформативной, поскольку изолированных форм иммунодефицитов практически не существует. Даже при такой, на первый взгляд, изолированно гуморальной форме иммунодефицита, как агаммаглобулинемия Брутона, Т-клеточный иммунитет не вполне интактен. В еще большей степени это относится к первичным иммунодефицитам, вызванным мутациями генов, затрагивающим Т-клетки. Недаром большинство таких иммунодефицитов относят к тяжелым комбинированным. Особенно ярко относительность разделения на Т- и В-клеточные иммунодефициты проявляется на примере гипер-^М-синдрома: хотя мутацию претерпевает ген CD154, экспрессируемый Т-клетками, ее следствие — изменение спектра изотипов антител, продуцируемых В-клетками. Более продуктивно, хотя также весьма относительно (по той же причине) разделение иммунодефицитов на вызывающие поражение врожденного и адаптивного иммунитета.
Хотя первичные иммунодефициты относят к тем немногим заболеваниям, при которых рекомендуется фенотипическая оценка содержания в кровотоке лимфоцитов, относящихся к различным популяциям, информация, получаемая с помощью такого подхода, представляет ценность только при радикальной блокаде развития тех или иных популяций или субпопуляций (табл. 4.16). Эти случаи практически полностью укладываются в группу ТКИН и агаммаглобулинемии Брутона. В остальных случаях данные о численности клеток, принадлежащих к различным субпопуляциям, малоинформативны. При адекватной лабораторной диагностике следует выявлять клетки или молекулы, поврежденные в результате мутаций.
Примером может служит оценка экспрессии мембранного CD154 на активированных Т-клетках при гипер-IgM-синдроме, молекул классов и субклассов иммуноглобулинов и компонентов комплемента при соответствующих иммунодефицитах, а также выявленние с помощью полимеразной цепной реакции экспрессии мутантных генов, кодирующих y(c), btk, Phox, ZAP-70, ATM, FOXP3, Fas и другие молекулы, повреждаемые мутациями. Еще более адекватен молекулярно-генетический анализ с установлением локализации и природы мутаций (делеции, одиночные замены нуклеотидов, миссенс- мутации и т.д.).
Таблица 4.16. Отклонения от нормы клинико-иммунологических показателей при наиболее распространенных первичных иммунодефицитах. (Здесь и в табл. 4.17 представлены данные для 8 наиболее распространенных первичных иммунодефицитов)

Нарушение	Первичные иммунодефициты
Изменение числа Т-клеток	Снижение содержания при большинстве разновидностей тяжелой комбинированной иммунной недостаточности. CD4+ Т-клетки: снижение содержания при атаксии-телеангиоэктазии, синдроме Вискотта— Олдрича; повышение содержания при хронической гранулематозной болезни; CD8+ Т-клетки: повышение содержания при общем вариабельном иммунодефиците
Снижение числа В-клеток	Агаммаглобулинемия Бруттона
Изменение функции лимфоцитов	При большинстве иммунодефицитов функции ослаблены
Изменение уровня иммуноглоублинов	IgM: снижение при агаммаглобулинемии Бруттона, общем вариабельном иммунодефиците; повышение при атаксии-телеангиоэктазии, хронической гранулематозной болезни, гипер-IgM- синдроме, гипер-^Е-синдроме; IgG: снижение при агаммаглобулинемии Бруттона, общем вариабельном иммунодефиците, гипер- IgM-синдроме; повышение при хронической гранулематозной болезни; IgA: снижение при — селективном дефиците IgA, агаммаглобулинемии Бруттона, атаксии-телеангиоэктазии, общем вариабельном иммунодефиците, гипер-IgM-синдроме; повышение при синдроме Вискотта—Олдрича

Каковы бы ни были природа и мишени поражения при первичных иммунодефицитах, их значимость с точки зрения медицинской практики определяется клиническими проявлениями (табл. 4.17). Из самого термина «первичные иммунодефициты» следует, что основа их клинических проявлений — иммунодефицит.
Таблица 4.17. Клинические проявления недостаточности иммунитета при наиболее распространенных первичных иммунодефицитах

Проявление	Первичные иммунодефициты
Поражение респираторного тракта	У всех больных при общей вариабельной иммунной недостаточности, гипер-^М-синдроме, агаммаглобули- немии Бруттона; у большинства больных при синдроме Вискотта—Олдрича, атаксии-телеангиоэктазии, селективном дефиците IgA, гипер-^Е-синдроме
Поражение ЛОР-органов	У всех больных — при общей вариабельной иммунной недостаточности; у большинства больных — при агаммаглобули- немии Бруттона, гипер-^М-синдроме, атаксии-телеангиоэктазии, синдроме Вискотта—Олдрича, гипер-^Е-синдроме
Поражение кожи	У всех больных — при гипер-^Е-синдроме; у большинства больных — при синдроме Вискотта— Олдрича, хронической гранулематозной болезни, гипер- IgM-синдроме, агаммаглобулинемии Бруттона
Поражение пищеварительного тракта	У большинства больных при синдроме Вискотта—Олдрича; у 20—40% — при гипер-^М-синдроме, агаммаглобулинемии Бруттона, общей вариабельной иммунной недостаточности, атаксии-телеангиоэктазии
Изменения лимфоидных органов	Гиперплазия — при хронической гранулематозной болезни, синдроме Вискотта—Олдрича, гипер-^М-синдроме; гипоплазия — при общей вариабельной иммунной недостаточности, агаммаглобулинемии Бруттона
Аутоиммунная патология	В 20—50% случаев — при агаммаглобулинемии Бруттона, общей вариабельной иммунной недостаточности, гипер- IgM-синдроме, селективном дефиците IgA
Аллергия	У всех больных — при гипер-^Е-синдроме, синдроме Вискотта—Олдрича; в 6—23% случаев — при селективном дефиците IgA, агаммаглобулинемии Бруттона, гипер-^М-синдроме, общей вариабельной иммунной недостаточности
Злокачественные опухоли	В 6—20% случаев — при атаксии-телеангиоэктазии, синдроме Вискотта—Олдрича, агаммаглобулинемии Бруттона

Он имеет проявления, существенно различающиеся по вкладу в клиническую картину заболеваний:

• рецидивирующее инфекционное поражение, затрагивающее преимущественно барьерные ткани;
• аутоиммунная патология;
• аллергические проявления;
• злокачественные (в основном лимфопролифератвиные) новообразования;
• изменения со стороны лимфоидных и кроветворных органов.

Основное и наиболее универсальное клиническое проявление иммунодефицитов — ослабление резистентности к патогенам, реализующееся в виде инфекционных процессов, преимущественно затрагивающих барьерные ткани — слизистые оболочки и кожу. Наблюдаемое разнообразие клиники иммунодефицитов сводится преимущественно к выключению защиты от разных типов патогенов — внеклеточных и внутриклеточных. Очевидно, что преимущественное поражение В-клеточного звена иммунной защиты, а также факторов комплемента приводит к ослаблению защиты в первую очередь от внеклеточных патогенов и их токсинов; повреждение CD4+ Т-кле- ток и их Thl-субпопуляции — к нарушенннию защиты от внутриклеточных патогенов, локализованных в гранулах; поражение CD8+ Т-и NK-клеток — к нарушению защиты от внутриклеточных патогенов, интегрированных в геном или локализованных в цитозоле. Нарушение факторов врожденного иммунитета, связанных с фагоцитозом и факторами бактерицидности, затрагивает защиту преимущественно против патогенов двух первых типов.
Клинический анализ показывает, что при первичных иммунодефицитах, помимо классических патогенов, в качестве причины инфекционных процессов часто выступают «оппортунистические агенты» — Pneumocystis carinii, Candida, цитомегаловирус и другие патогены. Чаще всего инфекционные агенты поражают области максимального контакта с ними — слизистые оболочки и кожу. На первом месте среди поражаемых органов стоит респираторный тракт — его бронхиально-легочный отдел (бронхиты, пневмонии) и ЛОР-органы. Затем следуют ротовая полость, кожа и ее производные (ногти и т.д.). Достаточно часто страдает пищеварительный тракт (энтериты), однако в ряде случае это обусловлено прямым следствием генетического дефекта иммунной системы, проявляющегося в ее кишечном отделе. Поражение инфекционными агентами проявляется практически у всех больных с первичными иммунодефицитами (по разным данным, в 75—100%). Значительно реже наблюдают крайнее проявление инфекционных заболеваний — септицемию (до 30% при синдроме Вискотта—Олдрича).
Значительно реже при первичных иммунодефицитах проявляются аутоиммунные процессы в форме полиэндокринопатий, волчаночного васкулита, синдрома Шегрена, ревматоидных поражений, аутоиммунного гепатита. В большинстве случаев эта симптоматика проявляется как следствие дефекта развития регуляторных клеток, а также селекции тимоцитов. При IPEX-, APECED- и X-сцепленном лимфопролиферативном синдромах аутоиммунная симптоматика становится основной.
Аллергическая патология более редка. Обычно она связана с усиленной экспрессией факторов, участвующих в патогенезе аллергии немедленного типа (например, при гипер-^Е-синдроме) или со снятием сдерживающих факторов (при IPEX-синдроме). В других случаях (синдром Вискотта— Олдрича) природа проявления аллергии не выяснена.
При некоторых первичных иммундефицитах, особенно с преобладающим поражением клеточного иммунитета, повышена частота развития злокачественных новообразований, прежде всего лимфом. Наиболее высока частота развития злокачественных опухолей при атаксии-телеангиоэктазии, что обусловлено ослаблением молекулярного надзора за генетическими нарушениями, часто приводящими к опухолевой трансформации клеток. При этом иммунодефиците частота опухолей достигает 10—20% и проявляется практически исключительно в форме лимфом и миелопро- лиферативных заболеваний. Обращает на себя внимание высокая частота Т-клеточного лимфолейкоза, в развитии которого участвуют хромосомные перестройки (см. раздел 4.6.2). Значительное повышение частоты опухолей лимфоретикулярного генеза наблюдают при синдроме Вискотта—Олдрича (15%) и Х-сцепленной агаммаглобулинемии Бруттона (6%).
Первичные иммунодефициты — тяжелые заболевания, которые без адекватного лечения приводят к гибели (обычно вследствие инфекционных поражений, реже — опухолей) в возрасте до 20 лет. При особотяжелых формах иммунодефицитов, например, ТКИН, летальный исход наблюдают на первом году жизни. Хотя лечение, используемое в настоящее время, далеко от совершенства, его применение обусловливает существенное удлинение срока жизни пациента (нередко дольше 20 лет). Лечение включает применение 2 основных средств — антибиотиков и иммуноглобулина для внутривенного введения. Антибиотики защищают от развития инфекционных заболеваний. Внутривенный иммуноглобулин содержит естественные антитела, действие которых не всегда понятно, но в целом их рассматривают как факторы заместительной терапии. Более радикальной считают заместительную терапию пересадкой аллогенного костного мозга, однако она несет опасность развития болезни «трансплантат против хозяина» или отторжения чужеродных клеток. Наиболее адекватным средством лечения первичных иммунодефицитов могла бы стать генотерапия. Ее суть сводится к трансфекции недостающего гена в аутологичные клетки костного мозга с последующей их подсадкой. Несмотря на ясность и принципиальную выполнимость данного подхода, он не нашел достаточно широкого применения не только в связи с высокой стоимостью, но и в связи с возможностью развития непредвиденных побочных эффектов, обусловленных самой технологией трансфекции генов. Этот подход успешно использовали для лечения дефицита аденозиндезаминазы.