(табл. 4.18)
Хроническая гранулематозная болезнь
Наследственное заболевание, обусловленное дефектом генов NADPH-окси- дазы (Phox). Описаны мутации генов, кодирующих 4 субъединицы NADPH- оксидазы — gp91, p22, p47, p67. Две трети описанных мутаций затрагивают сцепленный с Х-хромосомой ген CYBB, кодирующий основной компонент Phox — gp91 (флавицитохром b558). Мутации в этот ген ведут к развитию Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни. Остальные варианты хронической гранулематозной болезни — аутосомно-рецессивные.
Основное проявление заболевания — нарушение (полное или частичное) образования активных форм кислорода и, вследствие этого, ослабление бактерицидной активности фагоцитов, приводящее к сохранению жизнеспособности фагоцитированных патогенов. Клинически синдром проявляется на первом году жизни тяжелыми рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями. В первую очередь поражаются органы, контактирующие с внешней средой — легкие, органы пищеварения, кожа, а также дренирующие их лимфоузлы. Позже вследствие гематогенного распространения патогенов поражаются печень, мозг, кости, почки. Часто возбудителями при таких заболеваниях служат грамположи- тельные бактерии: Streptococcus aureus, Aspergillus, Escherichia coli.
Таблица 4.18. Первичные иммунодефициты, затрагивающие систему врожденного иммунитета

Название	Локализация дефекта	Природа дефекта	Проявления
Дефекты клеток врожденного иммунитета
Хроническая гранулематозная болезнь	CYBB (Хр21) и др. (6q, lq, 7q)	Дефект CYBB (Phox-gp91). Дефекты генов, кодирующих Phox p22, р47и p67 Нарушение образования NADPH- оксидазы	Тяжелые рецидивирующие инфекционные заболевания с формированием гранулем
Дефекты адгезии лейкоцитов (LAD)	LADI - CD18 (22q); LADII - SLEX; LADIII - GCPR	Дефект CD18 Дефект CD15s (sLex) Дефект рецептора GCPR	Нарушение миграции лейкоцитов. Рецидивирующие гнойные заболевания
Синдром Чедиак— Хигаши	CHS/Beige	Мутации гена С^S/ Beige. Нарушение транспорта секреторных гранул	Рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания
Дефицит миелопе- роксидазы	MPO (17q)	Дефицит мие- лопероксидазы. Нарушен киллинг бактерий	Рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания
Дефицит глюкоза- 6-фосфатдегидрогеназы	G6PD (Х)	Дефицит глюкоза- 6-фосфат дегидрогеназы. Нарушен киллинг бактерий	Рецидивирующие инфекционные заболевания. Анемия
Дефицит киназы IKKy	IKKG	Дефект IKKy. Нарушение образования фактора NF-kB и формирования воспалительного ответа	Рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания
Дефицит фактора IRAK	IRAKI (X)	Дефект сигнального фактора IRAK, нарушение образования NF-kB	Рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания
Дефекты системы комплемента
Дефицит C1q Дефицит C1r Дефицит C4 Дефицит C2	C1q (1) C1r (12) C4 (6) C2 (6)	Нарушение активации комплемента по классическому пути	Волчаночный синдром
Дефицит С3	C3 (19)	Нарушение всех путей активации комплемента	Пиогенные инфекции, иммунокомплексная патология

Окончание табл. 4.18

Название	Локализация дефекта	Природа дефекта	Проявления
Дефицит С5.	C5 (9).	Нарушение сборки	Волчаночный
Дефицит С6.	C6 (5).	мембраноатакую-	синдром.
Дефицит С7.	C7 (5).	щего комплекса	Нейссериальая
Дефицит С8а, р	C8 (1)		инфекция
Дефицит	FB (6p).	Нарушение аль-	Нейссериальная
фактора D. Дефицит пропер- дина	FD (Х)	тернативного пути комплемента	инфекция
Дефицит фактора I.	FI (4)	Нарушение рас-	Рецидивирующие
Дефицит факто-	FH (1)	щепления С3 и	пиогенные инфек-
ра Н		контроля комплемента	ционные заболевания
Дефект C1inh	dinh (11)	Нарушение ингибитора C1s. Накопление кал- ликреина	Врожденный ангионевротический отек

* В скобках — хромосома, в которой локализован деректный ген.
В основе иммунодиагностики хронической гранулематозной болезни лежит идентификация продуктов кислородного взрыва. Для этого используют NBT-тест (оценка восстановления красителя нитросинего тетразолия), хемилюминесцентное определение активных форм кислорода и цитометрическое определении внутриклеточной перекиси водорода (по индукции образования флуоресцирующего метаболита дихлорфлюоресцеиндиацетата).
Синдромы, связанные с дефектами адгезии лейкоцитов
Leukocyte adhesion deficiency (LAD) — редкие аутосомно-рецессивные синдромы. Известно 3 их разновидности:

• LAD-I-синдром вызван генетически обусловленным дефектом экспрессии CD18 ф2-цепи интегринов);
• LAD-II-синдром — результат нарушения экспрессии CD15s (рецептора L-селектина — сиалированной молекулы Льюисх — sLex);
• LAD-III-синдром — нарушение аттракции лейкоцитов и активации их интегринов, вследствие дефекта G-белка, связанного с хемокино- выми рецепторами.

При LAD-I-синдроме вследствие дефекта или отсутствия в2-интегринов (молекула CD18 является для них общей p-цепью) нарушается транссосудистая миграция лейкоцитов, обусловленная прочным прикреплением мигрирующих лейкоцитов к эндотелию сосудов при помощи молекул LFA-1 (CD11a/CD18) и ICAM-1 (см. раздел 2.3.1.2). При синдроме LAD-II нарушена предшествующая стадия того же процесса — перекатывание лейкоцитов вдоль сосудистой стенки, обусловленное взаимодействием L-селектина лейкоцита с его рецептором — молекулой sLex, утрачиваемой вследствие мутации. При синдроме LADIII нарушен второй этап трансмиграции, проявляющийся «активацией» интегринов лейкоцитов под влиянием хемокинов, выделяемых эндотелиальными клетками. Во всех трех случаях основной результат генетических нарушений — дефект миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Сильнее всего проявляется нарушение миграции нейтрофилов, участие которых в остром локальном воспалении критично для его успешного развития. Дефекты адгезии проявляются развитием хронических бактериальных и грибковых инфекционных заболеваний, не сопровождающихся образованием гноя. При синдроме LADII выявляют задержку умственного развития больных.
Синдром Чедиака—Хигаси (Chediak—Higashi)
Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся тяжелым иммунологическим дефектом, рецидивирующими бактериальными инфекциями, а также частичным альбинизмом глаз и кожи. Характерный диагностический признак — наличие гигантских гранул в нейтрофилах, CD8+ Т- и NK-клетках, меланоцитах и тромбоцитах. Гигантские гранулы являются видоизмененными лизосомами, цитолитическими гранулами, меланосомами и плотными тельцами тромбоцитов.
Идентифицирован ген CHS/Beige, мутации которого ответственны за развитие данного синдрома, а мутации его гомологов — за развитие патологии у мышей beige и алеутских норок. Ген кодирует белок, обеспечивающий транспорт секреторных везикул. Мутации, приводящие к образованию гигантских гранул, вызывают формирование стоп-кодона и синтез укороченной формы белка. Основной эффект мутации состоит в нарушении внутриклеточного транспорта и экзоцитоза гранул. Отсутствие выделения меланина из гигантских гранул считают причиной альбинизма.
В иммунной системе сильнее всего страдают связанные с лизосомальны- ми гранулами функции клеток — нейтрофилов (нарушается их фагоцитарная активность), NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (ослаблена их способность к перфоринзависимому цитолизу). Таким образом, главный иммунологический дефект при синдроме Чедиака—Хигаси состоит в нарушении функций, связанных с транспортом лизосомальных гранул в клетках иммунной системы.
Дефекты миелопероксидазы и глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы
Следствие этих нарушений — снижение образования активных форм кислорода и внутриклеточного киллинга бактерий из-за нарушения функций названных ферментов.
Описано еще несколько очень редких синдромов, затрагивающих фагоциты и их функции: синдром Грисчелли (дефект секреторных лизосом, их дегрануляции и опосредуемого ими цитолитического действия), синдром Германски—Пудлак (дефект секреторных гранул и тромбоцитов), синдром Швахмана—Диаманд (нарушение хемотаксиса нейтрофилов), синдром Барта (нейтропения).
Дефекты в NF-кВ-зависимого пути
Киназа IKKy — ключевой фермент, фосфорилирующий ингибитор IkB, что подготавливает его к расщеплению (см. раздел 2.2.4). После этого освобожденный транскрипционный фактор NF-kB перемещается в ядро и включает экспрессию провоспалительных генов. Мутация в гене киназы IKKy приводит к развитию Х-сцепленной ангидротической эктодермальной дисплазии (EDA), характеризующейся отсутствием волос, зубов и потовых желез. Развивается также тяжелый иммунодефицит, характеризующийся тяжелыми повторяющимися инфекциями. К аналогичным последствиям приводят мутации в гене ингибитора IkB.
Cерин/треониновая киназа IRAK (IL-1 receptor-associated kinase) передает сигнал от мембранных TLR через адаптор TRAF к транскрипционному фактору NF-kB (см. раздел 2.2.4). Единичные замены в гене IRAK ведут к развитию тяжелого иммунодефицита, характеризующегося частыми инфекционными процессами, вызванными грамположительными бактериями.
Наследственные дефициты компонентов комплемента
Эта группа наследственных заболеваний охватывает дефекты практически всех компонентов классического и альтернативного путей активации комплемента —компонентов С1, С2, С4, С3, С5, С6, С7, С8 факторов В и D. В симптоматике патологии, затрагивающей ранние компоненты комплемента (С1, С2, С4), особенно C1q, преобладают проявления волчаночного синдрома разной степени выраженности. Это обусловлено нарушением элиминации иммунных комплексов, их отложением в сосудах и тканевых мембранах с развитием воспалительной патологии, включая васкулиты и нефриты. Дефекты более поздних компонентов комплемента (начиная с С5) проявляются в ослаблении резистентности к внеклеточным патогенам, особенно нейссериям. Дефект С9 не имеет клинических проявлений. Чувствительность к нейссериям возрастает также при дефектах компонентов альтернативного пути. Дефицит С3 соединяет в себе все перечисленные нарушения.
Дефицит ингибитора Clq-компонента комплемента (наследственный ангионевротический отек)
Наследственное заболевание, обусловленное мутациями аутосомного гена C1INH. C1INH контролирует активацию комплемента, подавляя эстеразную активность факторов C1s (классический путь комплемента) или MASP1/2 (лектиновый путь). Кроме того, C1INH служит ингибитором коагуляционного фактора XII, калликреина, тканевого активатора плазминогена и плазмина. Наконец, C1INH ингибирует переход кининогена в брадикинин, являющийся главным медиатором повышенной сосудистой проницаемости. Все точки приложения действия C1INH имеют отношение к сдерживанию развития отека.
Ангионевротический отек — местный феномен, часто запускаемый травмой, при которой происходит активация фактора XII, прекалликреина, и кининогена. Накапливается калликреин, который способствует образованию плазмина и брадикинина. Последний служит главным медиатором отека. Он взаимодействует с рецептором B2-R, что вызывает повышение проницаемости сосуда. Таким образом, в развитии ангионевротического отека участвуют три системы: кининовая, фибринолитическая и система комплемента. Основная роль C1INH состоит в сдерживании активности калликреина.
Клинически заболевание проявляется развитием отека (особенно опасен отек гортани), возникающего непредсказуемо и спонтанно. Заболевание может не проявляться в течение нескольких лет после рождения и иногда первой манифестацией служит реакция, клинически не отличимая от анафилактической, но не поддающаяся лечению глюкокортикоидами и блокаторами ^-рецепторов гистамина.