Вероятно, именно эта группа вторичных иммунодефицитов является преобладающей. Однако в настоящее время практически отсутствуют сколько-нибудь точные данные о механизмах снижения функции лимфоцитов при различных соматических заболеваниях и воздействии вредных факторов. Только в единичных случаях удается установить точные механизмы, лежащие в основе функциональных иммунодефицитов, однако и они пока не складываются в единую систему.
Один из наиболее значимых в практическом отношении — локальный иммунодефицит, формирующийся в зоне роста опухоли. Большинство Т-клеток, инфильтрирующих опухоль, функционально инертны. Это обусловлено формированием опухолью иммунодепрессивного микроокружения. Одним из его проявлений является нарушение экспрессии полипептидных цепей, входящих в состав рецепторного комплекса TCR—CD3—Z2. Чаще всего нарушается экспрессия Z-цепей, выполняющих основную сигнальную функцию в данном комплексе. Утрата экспрессии этих цепей сопряжена с потерей способности рецептора Т-клеток передавать сигнал о связывании антигена и, следовательно, активироваться в ответ на презентацию антигена. Этот дефект устраняется при культивировании в присутствии IL-2 и других цитокинов.
По-видимому, одним из основных эндогенных факторов, обусловли- ващих ингибирование иммунных процессов, служит индолил 2,3-диоксигеназа (IDO). Достаточно хорошо обоснована роль этого фермента в локальном подавлении иммунитета и формировании иммунологически привилегированных зон — при развитии плода, росте опухоли, некоторых аутоиммунных процессах (ревматоидный артрит и др.). Его роль в формировании системного иммунодефицита пока оценить трудно.
Активность индолил 2,3-диоксигеназы индуцируется вирусами, бактериальным ЛПС (через TLR), а также IFNy преимущественно в стромальных и дендритных клетках. Физиологическая роль этого фермента состоит, как полагают, в ограничении чрезмерно выраженного ответа на патогены, реализуемом по принципу петли отрицательной обратной связи: сильная реакция Т-клеток приводит к интенсивной выработке индолил 2,3-диоксигеназы, которая сдерживает реакцию Т-клеток.
Механизм действия индолил 2,3-диоксигеназы состоит в превращении триптофана в кинуренин. Дефицит триптофана (аминокислоты в наибольшей степени лимитирующей синтез белков) и накопление кинуренина обусловливают блок клеточного цикла (нарушается переход из G1- в S-фазу). Посредниками в реализации этого эффекта выступают стрессорная киназа GCN2, индуцирующая экспрессию фактора инициации eIF2a, который способствует экспрессии LIF — ингибиторной изоформы транскрипционного фактора NF-IL-6.
Индукцию индолил 2,3-диоксигеназы в плазмоцитоидных дендритных клетках рассматривают как возможный механизм реализации активности действия естественных регуляторных Т-клеток. Полагают, что сигнал к индукции индолил 2,3-диоксигеназы поступает в дендритную клетку при взаимодействии супрессорной молекулы CTLA-4 с молекулами В7 (CD80/CD86) дендритной клетки. Особо пристальное внимание к индо- лил 2,3-диоксигеназе привлечено в связи с ее ролью в локальном подавлении иммунных процессов в зоне роста опухоли. Делают попытки решить задачу отмены иммуносупрессорного действия индолил 2,3-диоксигеназы с помощью ее низкомолекулярного ингибитора — 1-метилтриптофана, испытываемого в качестве иммуномодулирующего средства.
Функциональную неполноценность, выражающуюся на системном уровне в ослаблении выработки IL-2 и интенсивности пролиферативного ответа на митогены, наблюдают в условиях дефицита гормонов тимуса, особенно тимулина. При этом число Т-клеток и соотношение субпопуляций, как правило, не изменяется. Этот дефект, в частности, проявляется при нормальном старении и корригируется назначением пептидных препаратов тимусного происхождения. Вероятно, этот вариант функционального нарушения Т-клеток вносит вклад в формирование иммунологической недостаточности, развивающейся при дефиците Zn2+ (тимулин активен только в комплексе с ионами Zn2+). Можно предположить, что клеточный иммунодефицит, обусловленный недостаточностью тимусных гормонов, служит частой причиной ослабления иммунитета на фоне различных заболеваний. К сожалению, несмотря на то, что пептидные гормоны тимуса известны давно, точные сведения об их физиологии и патологии ограничены.
Тем не менее известно, что один из механизмов действия гормонов тимуса связан с их влиянием на циклические нуклеотиды. Повышение внутриклеточного уровня цАМФ в Т-лимфоцитах сопряжено с ослаблением их функций, во многом аналогичным наблюдаемому при дефиците гормонов тимуса. Поскольку на уровень цАМФ влияет (через воздействие на их синтез и разрушение) большое число гормонов (глюкокортикоиды и др.), метаболитов (аденозин и др.), лекарственных средств (аминофиллин и др.), можно допустить, что одним из путей, ведущих к развитию функциональных нарушений лимфоцитов, особенно Т-клеток, является избыточные воздействия эндогенных и экзогенных факторов на систему циклических нуклеотидов, особенно на цАМФ.
Эти отрывочные данные свидетельствуют о существовании обширной области иммунопатологии, обусловленной функциональными нарушениями лимфоцитов, которые пока практически не затронуты исследованиями. Однако, возможно, именно такие нарушения лежат в основе чрезвычайно высокой «отзывчивости» лимфоидных клеток на воздействия внешних и внутренних факторов, которая в настоящее время находится фактически вне сферы научного анализа.