Через слизистые оболочки в организм с наибольшей вероятностью поступают экзогенные потенциально агрессивные субстанции. Выделяют 3 основные системы органов, контактирующих с внешней средой — пищеварительный, дыхательный и урогенитальный тракты, а также малые протоки экзокринных желез — слюнных, слезных, сальных, потовых. Наибольшая нагрузка при этом ложится на пищеварительный тракт. Все эти наиболее уязвимые для биологической агрессии поверхности организма имеют хорошо развитое «иммунологическое оснащение». Иммунологический аппарат слизистых оболочек представлен как организованными тканевыми структурами, так и диффузной лимфоидной тканью (рис. 3.70).

Рис. 3.70. Схема строения кишечной стенки (по Goldsby S. et al, 2005)

Рис. 3.71. Структура локального сегмента мукозального отдела иммунной системы
Различают афферентный и эфферентный разделы лимфоидной ткани слизистых оболочек. Первый, ответственный за прием и обработку иммунологической информации, включает преимущественно организованные лимфоидные структуры. Эфферентное звено включает диффузные элементы лимфоидной ткани. Структурированную лимфоидную ткань обозначают как ассоциированную со слизистыми оболочками (MALT — Mucosa-associated lymphoid tissue) (рис. 3.71). Лимфоидные структуры всегда присутствуют в пищеварительном тракте и с меньшим постоянством — в других слизистых оболочках.
Ранее полагали, что поступление антигенов во внутреннюю среду организма связано исключительно с нарушением целостности барьеров. Однако недавно было установлено, что чужеродные молекулы и агенты в норме непрерывно поступают в организм через слизистые оболочки. Их транспорт осуществляют специализированные клетки эпителия — М-клетки (от microfold). М-клетки присутствуют в составе фолликулярного эпителия, который выстилает внутреннюю поверхность слизистой оболочки над местами расположения лимфоидных фолликулов или пейеровых бляшек (рис. 3.72). Эти клетки покрывают значительную часть поверхности лимфоидных структур слизистых оболочек (около 10% поверхности пейеровых бляшек). Микроскладки, давшие название этим клеткам, увеличивают поглощающую поверхность. М-клетки лишены слоя слизи, покрывающего другие эпителиальные клетки слизистых оболочек. Маркер М-клеток — рецептор лектина улитки европейской I (Ulex europeus) — UEAR1. Основное назначение М-клеток состоит в активном транспорте антигенного матери-

Рис. 3.72. М-клетка и связанные с ней клетки иммунной системы. Показано проникновение антигена через М-клетки и его взаимодействие с дендритными клетками, макрофагами, Т- и В-клетками памяти
ала (включая микробные тела) из полости органа в лимфоидные структуры. Механизм транспорта пока неясен, но он не имеет отношения к MHC-зависимому процессингу антигенов. М-клетки имеют форму колокола, вогнутая часть которого обращена в сторону лимфоидных фолликулов, причем к М-клеткам непосредственно примыкает купол (dome) пейеровых бляшек или единичных фолликулов — пространство, в котором расположены Т- и В-лимфоциты — преимущественно клетки памяти. Несколько глубже в куполе, наряду с этими клетками, присутствуют макрофаги и дендритные клетки.
Выделяют 2 типа организованных лимфоидных структур слизистых оболочек — пейеровы бляшки и одиночные фолликулы. Пейеровы бляшки — настоящие лимфоидные органы, которые можно рассматривать как структурные и функциональные аналоги лимфатических узлов. Они содержатся только в подвергающейся наибольшей антигенной нагрузке слизистой оболочке тонкого кишечника. В состав пейеровых бляшек входят лимфоидные фолликулы, тимусзависимые зоны и участки совместной локализации Т- и В-клеток. Основные отличия их от лимфатических узлов состоят в отсутствии капсулы, а также в наличии особой структуры — купола бляшки, расположенного непосредственно под слоем М-клеток и предназначенного для «первичной обработки» антигенного материала. В куполе сосредоточены дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты. Дендритные клетки поглощают антигенный материал и презентируют его Т-лимфоцитам. В пейеровых бляшках происходят и другие начальные события гуморального и клеточного иммунного ответа. Дендритные клетки локализуются также в эпителиальном слое слизистой оболочки (часть диффузной лимфоидной ткани), где они могут воспринимать антигенный материал (в основном поступающий независимо от М-клеток) и доставлять его в брыжеечные лимфатические узлы для запуска в них иммунного ответа.
Инициация иммунных процессов, завершающаяся в региональных лимфатических узлах, может происходить также в более примитивных структурах — солитарных (единичных) фолликулах. Наиболее развитые структуры этого типа — неинкапсулированные скопления фолликулов, окруженные лимфоидной тканью, — миндалины, расположенные в носоглотке и гортани. Они образуют кольцо Вальдейера, включающее 6 миндалин — язычную, небные, трубные и глоточную (небные и трубные миндалины — парные). Единичные фолликулы содержатся также в слизистой оболочке тонкого и толстого кишечника. Лимфоидная ткань такого типа очень развита в аппендиксе.
В бронхолегочном тракте фолликулы выявляют только у 40—45% людей. Наличие или отсутствие лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, в респираторном тракте определяется уровнем антигенной нагрузки на этот отдел слизистых оболочек в период их формирования (в ранние сроки после рождения). Описано образование транзиторных фолликулов — при инфицировании респираторного тракта. Присутствие организованной лимфоидной ткани чрезвычайно важно для возможности восприятия антигенного сигнала тем или иным участком барьерных тканей. Отсутствие фолликулов в слизистой оболочке бронхов делает неэффективной вакцинацию через дыхательные пути. Слизистые оболочки урогенитального тракта содержат еще меньше лимфоидных тканей. В слизистых оболочках мужского мочеполового тракта фолликулы отсутствуют полностью, а в женском мочеполовом тракте они присутствуют только в фаллопиевых трубах.
Эфферентный (исполнительный) отдел иммунной системы слизистых оболочек представлен исключительно диффузной лимфоидной тканью. Ее состав существенно различается в эпителиальном (собственно слизистом) и в подслизистом слоях (рис. 3.73). В эпителии клетки эфферентного звена мукозальной иммунной системы представлены Т-лимфоцитами (внутриэпителиальные Т-лимфоциты), состоящими практически исключительно из клеток памяти или активированных лимфоцитов. Соотношение суб-

Рис. 3.73. Иммуноциты барьерных тканей: ДК — дендритная клетка; Тучн. кл. — тучная клетка; ЭК — эпителиальная клетка; Мф — макрофаг; в остальных случаях к обозначению в кружке следует добавить слово «клетка»
популяций Т-клеток в этом слое различно в слизистых оболочках разных трактов и их отделах. Так, в слизистой оболочке тонкой кишки CD8+ Т-клетки преобладают над CD4+ Т-лимфоцитами. Здесь представлена субпопуляция CD8aa+ у5Т-клеток, практически отсутствующая в других органах и тканях. Во всех отделах слизистых оболочек содержание у5Т-клеток значительно выше, чем в крови и лимфатических узлах. Особенно много этих клеток содержится в слизистой оболочке тонкого кишечника (у человека до 10—15%, у мышей до 60—70%), однако обычно численно не превышает содержание арТ-клеток. Достаточно много (до 5%) Т-клеток эпителиального слоя слизистых оболочек лишены корецепторов (CD4-CD8-). Допускается, что определенная часть Т-клеток (особенно CD8aa+ y5TCR+ и дваждыотрица- тельные apТ-лимфоциты) развивается вне тимуса.
Состав популяции клеток иммунной системы в подслизистом слое более разнообразен и близок спектру клеток во вторичных лимфоидных органах и крови. В подслизистом слое присутствуют типичные В- и Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и тучные клетки. Особенность популяции эффекторных В-лимфоцитов подслизистого слоя, а также структурированной лимфоидной ткани слизистых оболочек — преобладание ^А+-клеток, достаточно редко выявляемых в лимфатических узлах и селезенке. Соотношение субпопуляций Т-клеток в подслизистом слое близко к таковому в крови и лимфатических узлах. Хотя здесь преобладают клетки, ранее контактировавшие с антигеном (в основном клетки памяти), выявляют и наивные лимфоциты, мигрирующие в эти ткани из кровотока.
Лимфоидные ткани в различных слизистых оболочках взаимосвязаны, поскольку лимфоциты рециркулируют между всеми отделами слизистых оболочек (см. раздел 3.4.2.5). В то же время лимфоидная ткань слизистых оболочек в определенной степени изолирована от других (периферических) вторичных лимфоидных органов в связи с автономностью путей рециркуляции. В пределах лимфоидной системы слизистых оболочек некоторые ее отделы в некоторой степени изолированы друг от друга, поэтому проникновение клеток в слизистые оболочки кишечника требует экспрессии дополнительных «молекул хоминга». Так, в «особом положении» находится лимфоидная ткань слизистой оболочки кишечника, поскольку для привлечения в нее клеток, помимо общих для всех слизистых тканей молекул хоминга и хемокиновых рецепторов, необходимы особые молекулы этих групп, избирательно экспрессированные в кишечнике (например, интегрин a4P7, распознающий молекулы MadCAM эндотелия сосудов кишечника). В результате все Т-клетки, способные мигрировать в слизистую оболочку кишечника могут мигрировать в любые другие слизистые оболочки, но только часть лимфоцитов из других слизистых оболочек может попасть в слизистую оболочку кишечника. Эти особенности распределения лимфоцитов очень важны и их необходимо учитывать при выборе путей вакцинации для защиты разных участков барьерных тканей.