Сочетанное введение морфина и антагонистов NMDA-рецепторов приводит не только к усилению, но и к значительному пролонгированию анальгетической активности опиатных агонистов (Ben-Eliyahu et al, 1992; Grass et al., 1996; Bespalov et al., 19986). Имеющиеся экспериментальные данные касаются только морфина, но, на наш взгляд, важность этой информации для объяснения механизмов опиатной толерантности несомненна. На рис. 3.8 показано влияние D-CPPene на длительность морфи- новой анальгезии1. Следует обратить особое внимание на то, что пролонгирование анальгетической активности морфина наблюдали при введении D-CPPene в дозах, в которых это вещество не обладало собственной активностью и не усиливало эффекты морфина вскоре после инъекции последнего (например через 30-60 мин) Более того, получены также данные, что эффекты D-CPPene не могут быть объяснены с позиции фармакокинетики (Bespalov et al., 19986).

Пролонгирование анальгезии при сочетанном введении морфина и антагонистов NMDA-рецепторов может рассматриваться как признак замедления развития острой толерантности к морфину (Ben-Eliyahu et al., 1992). Эта гипотеза основывается на опытах, доказывающих, что продолжительность опиатной анальгезии значительно меньше, чем можно было бы предположить, исходя из кривой "время-концентрация" (рис. 3.9; Kissin et al., 1991a).
Ввиду того что антагонисты NMDA-рецепторов тормозят развитие опиатной толерантности, результаты вышеописанного эксперимента можно интерпретировать как замедление развития острой толерантности. По крайней мере известно, что фармакокинетические свойства D-CPPene позволяют предполагать присутствие в плазме крови значимых концентраций этого вещества в течение нескольких часов после инъекции (Herrling et al., 1997). В другой серии экспериментов установлено, что антагонисты NMDA-рецепторов (включая D-CPPene; Bespalov et al., 19986) усиливают анальгетическое действие морфина даже при введении их через 2-3 ч после инъекции морфина, т. е. тогда, когда эффект морфина достоверно ослабевает в соответствии с концепцией острой толерантности.

Можно доказать, что относительно короткодействующие глициновые антагонисты NMDA-рецепторов (АСЕА-1021, MRZ-2/576) усиливают антиноцицептивное действие морфина при введении не сразу, а через 2 ч после инъекции морфина

Рис. 3.10. Влияние АСЕА-1021 на анальгетический эффект морфина (тест "отдергивания хвоста", беспородные мыши). АСЕА-1021 (10 мг/кг; светлые столбики) или его растворитель (темные столбики) вводили одновременно с морфином (А) или через 90 мин после морфина (Б). Тест на анальгезию проводили через 30 мин (А) или 120 мин (Б) после введения морфина (т. е. всегда через 30 мин после инъекции АСЕА-1021). *рlt; 0,05 (тест Тьюки), по сравнению с группами животных, получавших растворитель вместо АСЕА-1021 (темные столбики)
(рис. 3.10). Эти данные подтверждают фармакодинамическую природу острой толерантности к эффектам морфина и указывают на NMDA-рецепторный механизм этого феномена.