В обзоре Ф. Колперта (Colpaert, 1996) подводится итог исследованиям, начатым еще в середине 1970-х гг. и посвященным экспериментальному доказательству отсутствия (!) у опиатов способности вызывать толерантность. По мнению автора, толерантность (снижение активности вещества при повторном введении), несмотря на устоявшуюся точку зрения, не является непременным атрибутом фармакологического действия агонистов опиатных рецепторов. Для объяснения же экспериментальных данных, свидетельствующих об обратном, Ф. Колперт предлагает собственную системную теорию боли и ноцицепции.
Эта теория на уровне абстрактных размышлений и математических выкладок позволяет создать модель системы болевой чувствительности и математически смоделировать работу реальной физиологической системы болевой чувствительности при различных видах болевой стимуляции (т. е. острой и хронической), а также при воздействии опиатов (рис. 3.14). Ф. Колперт вводит несколько переменных, необходимых для объяснения основных понятий теории: сра — внешняя стимуляция системы (болевая стимуляция); б — интенсивность болевого ощущения, ц — анальгетический эффект опиатов. Интенсивность внешней стимуляции отражается положением на оси "физической" активности фа. Интенсивность болевых ощущений отражается положением на оси "физиологической" активности ср0. В состоянии покоя ("нормальная стимуляция") в каждый момент времени уровню "физиологической" активности соответствует интегрированный временной показатель этой активности — ц. В нормальном
организме (рис. 3.14А) предъявление болевого стимула ("острая стимуляция", значение х на оси фа) вызывает физиологический ответ, измеряемый как разность ц и х' (обозначено как 5'). Однократное введение опиатного агониста снижает болевое ощущение (х"), и физиологический ответ системы также уменьшается (разность I, и х", обозначенная как б"). Для дозы (или концентрации) опиата введена соответствующая переменная ц, которая характеризует амплитуду анальгетического эффекта.
В организме, подвергшемся повторным воздействиям опиатов, все представляется иначе (рис. 3.14Б). Основным отличием является сдвиг "физиологической" активности в состоянии покоя. Следует обратить внимание на то, что болевое ощущение, вызываемое тем же болевым стимулом, отражается в тех же болевых ощущениях (х'). После введения опиата интенсивность болевого ощущения ("физиологическая" активность) та же, что и для нормального организма (х").
Главная особенность системы состоит в том, что поступающий болевой сигнал обрабатывается таким образом, что физиологический ответ системы (но не болевое ощущение!) всегда равен разности физиологической активности в состоянии покоя и после предъявления стимула. Эффект опиата всегда определяется разностью физиологической активности х"-х'. Зависимость между х"-х' и дозой опиата и. линейна и неизменна во времени, т. е. предполагается отсутствие фармакологической толерантности. В свою очередь, интенсивность болевого ощущения б является разностью физиологического ответа системы фа (х'их")и ц. Этот интегрированный показатель (ц) является функцией времени и физиологической активности системы ср0 и постоянно изменяется. Так, болевая стимуляция приводит к возрастанию (не отражено на рис. 3.14 Б), а введение опиатов — к уменьшению физиологической активности и, следовательно, ц.
Толерантность, наблюдаемая в экспериментальных условиях, является "кажущейся" толерантностью, так как большинство методов оценки болевого реагирования определяет эффект опиата как соотношение б" и б', т. е. интенсивности болевых ощущений в присутствии и при отсутствии опиатной стимуляции. Очевидно, что отношение б': б" больше для нормального организма (рис. 3.14А), чем для организма, перенесшего повторное введение опиата (рис. 3.14Б).
На основании этой математической модели автор и формулирует основные положения системной теории. Так, хроническое введение опиатов (при отсутствии болевой стимуляции) должно приводить к гипералгезии, так как введение опиатов сни-

3. Теоретическое обоснование эффектов антагонистов NMDA-рецепторов              121

жает физиологический ответ системы и, следовательно, ц. Гипералгезия определяется путем сравнения значений б' на рис. 3.14А и 3.14Б.
Появление гипералгезии и приводит к необходимости увеличения дозы опиатов (толерантность). В то же время хроническая болевая стимуляция должна приводить к развитию гипоалгезии, а кривая "доза-эффект" для опиатов — смещаться влево. И последнее, наиболее важное положение: при хроническом назначении опиатов в условиях хронической боли в дозировке, адекватной для купирования болей, но не более того, следует ожидать сохранения нейтрального значения а следовательно, анальгетический эффект опиатов сохранится.
Для моделирования хронической боли был разработан и испытан метод инокуляции в основание хвоста крыс микроорганизма Mycobacterium butyricum, приводящего к развитию полиартрита. Анальгезию при этом оценивали в тесте "иммерсии хвоста", при котором хвост животного погружается в горячую воду (55 °С). Несмотря на до- вольно'веские доказательства адекватности данного метода для моделирования хронической боли у животных, следует заметить, что это единственная модель, на которой можно получить результаты, удовлетворяющие положениям системной теории.
Результаты экспериментов, указывающие на развитие опосредованной NMDA- рецепторами гипералгезии после введения опиатного агониста (см. гл. 3.3.1), также находятся в соответствии с системной теорией Ф. Колперта. Эта теория предполагает существование адаптивных изменений при длительном введении опиатов, но не указывает на механизмы формирования этих изменений.