Недостаточность костномозгового кроветворения

1. Лечебные трансфузии концентратов тромбоцитов больным с кровоточивостью.

Трансфузии тромбоцитов зарекомендовали себя эффективным средством купирования тромбоцитопенических геморрагий у больных с депрессиями кроветворения, обусловленными различными заболеваниями (лейкозы, апластическая анемия, миолома, лимфома и др.), миелотоксическим действием цито- статиков и/или лучевой терапии (см. табл. 6 А).
Абсолютным показанием к трансфузии КТ является появление кровоточивости и кровотечений у больных с глубокой тромбоцитопенией из слизистых полости рта, носа, гениталий, операционных ран, дренажей, локальные висцеральные кровотечения (желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система), церебральные геморрарии. Трансфузии КТ показаны при появлении на фоне глубокой тромбоцитопении петехий, экхимозов на коже лица, верхней половины туловища.
Показанием к экстренному переливанию тромбоцитов служит появление геморрагий на глазном дне, а также неврологических нарушений, указывающих на опасность развития церебральных геморрагий. При глубокой тромбоцитопении целесообразно систематическое исследование глазного дна (каждые 1—2 дня), так как развившееся внутричерепное кровотечение трудно остановить трансфузиями КТ.Появление петехий или экхимозов на нижней половине туловища, в частности нижних конечностях, без их прогрессирования и нарастания не является таким же безусловным показанием для переливания КТ и требует дальнейших наблюдений.

2. Профилактические трансфузии концентратов тромбоцитов.

Сложным и все еще нерешенным является вопрос о показаниях к профилактическим трансфузиям КТ. В результате накопленного опыта клинического применения трансфузий тромбоцитов у многих специалистов на основании анализа клинико-статистичесих материалов появилось твердое убеждение в необходимости ограничения таких трансфузий. Использование тромбоцитоте- рапии при умеренной тромбоцитопении у стабильных больных без геморрги- ческих проявлений считается необоснованным.
Всего лишь в двух работах проведены контролируемые рандомизированные исследования эффективности профилактических трансфузий КТ. Так, в исследованиях Solomon J. и соавт. (1978) взрослые больные с острым лейкозом были разделены на две группы: больным первой группы проводили профилактические переливания тромбоцитов при уменьшении их числа lt; 20х 109/л, второй группе производились лечебные трансфузии при развитии кровоточивости или при очень быстром снижении числа тромбоцитов (50% от исходного числа за 24 ч). Аналогичные исследования были предприняты в группе из 56 детей с острыми лейкозами (Murphy S. et al., 1982). Результаты показали, что при проведении профилактических трансфузий требовалось в два раза больше концентратов тромбоцитов, но геморрагический синдром развивался позднее. Анализ кривых выживаемости, сроков наступления полной ремиссии не выявил достоверных различий между исследуемыми группами. У подавляющего большинства больных, не получивших профилактические переливания, кровотечения купировались лечебными трансфузиями. Murphy S. с соавт. пришли к заключению, что профилактические трансфузии тромбоцитов малообосно- ваны при начальных курсах индукционной терапии. Gmur J. et al. (1983) проанализировали за 10 лет лечение 102 больных лейкозами по одному из следующих протоколов:
а)              трансфузии тромбоцитов назначались во всех случаях, когда утренний уровень тромбоцитов у больного был ниже 5 000/мкл;
б)              при уровне 6 000—10 000/мкл профилактические трансфузии ограничивались случаями с недавними небольшими геморрагиями или с повышением температуры до 38°С;
в)              при уровне тромбоцитов от 11 000/мкл до 20 000/мкл трансфузии тромбоцитов назначались только больным с коагулопатиями, леченными гепарином, или тем, кто подвергался костномозговой пункции. Кроме того, тромбоциты назначались также при больших кровопотерях у больных, подвергаемых хирургическому вмешательству. Из 102 больных у 28 развилась рефракгерность и у 3 (3%) — фатальные геморрагии. Эти результаты сходны с данными Вауег А. et al. (1984), которые оценивали протокол профилактических трансфузий тромбоцитов при пороговохМ уровне тромбоцитов 15 000/мкп, — кровотечения были отмечены в 3,2%. У 31 больного с острым лейкозом этот протокол требовал в 3 раза больше КТ, чем применявшийся Gmur J. et al.
Pisciotto P. et al. (1995) изучили опыт трансфузий КТ в госпиталях Американского Красного Креста и установили, что в 70% они производились с профилактической целью, при этом в 60% применяли трансфузии при уровне тромбоцитов lt; 20 000/мкл. Предметом длительного спора стали не столько преимущества профилактических трансфузий перед лечебными, сколько пороговые уровни тромбоцитов, при которых предел безопасности геморрагий требует назначения трансфузий. Согласительная конференция по трансфузиям тромбоцитов (Национальный институт здоровья США, 1986 г.) не дала определенных рекомендаций относительно безопасного уровня числа тромбоцитов — 20х 109/л, однако, отметила, что он может быть снижен на основании клинических данных.
Следует специально отметить, что точность подсчета и соответственно разброс числа тромбоцитов при глубокой тромбоцитопении снижаются, поэтому в этих случаях многими специалистами рекомендуется использование подсчета клеток под микроскопом, а не на автоматических счетчиках.
Сложность назначения профилактических трансфузий КТ состоит в опасности развития после них аллоиммуннизации и рефракгерности, в результате чего последующее применение тромбоцитов не дает лечебного эффекта. Следует подчеркнуть, что вопрос назначения трансфузий тромбоцитов с целью профилактики тромбоцитопенических геморрагий остается дискутабельным и нерешенным.
Несмотря на большое число рекомендаций к проведению профилактических трансфузий КТ, многое остается неясным: одни авторы их применяют, базируясь на уровне числа тромбоцитов и риске геморрагий; другие показания к трансфузиям связывают с характером заболевания, проводимой терапией, наличием или отсутствием осложняющих факторов или с предстоящими экстремальными вмешательствами.
У больных с глубокой тромбоцитопенией и опасностью развития геморрагий может быть получен хороший результат при профилактическом назначении трансфузий КТ. Критический уровень тромбоцитов, при котором существует опасность развития тромбоцитопенических геморрагий, трудно определить, основываясь только на подсчете кровяных пластинок в периферической крови. Вопрос о тактике тромбоцитотерапии врач должен решать индивидуально для каждого конкретного больного, учитывая в динамике его клинический статус и лабораторные показатели, наличие или отсутствие факторов, увеличивающих опасность геморрагии, патогенез тромбоцитопении. Риск кровотечений во многих ситуациях нельзя предсказать только на основе числа тромбоцитов так как при некоторых вариантах острых лейкозов, апластической анемии геморрагический синдром обусловлен не только тромбоцитопенией, но и качественными изменениями тромбоцитов, а также нарушением плазменных факторов системы коагуляции, повышением фибринолитической активности крови.
При назначении профилактических трансфузий прежде всего необходимо выделить (табл. 11) больных так называемой «группы риска», у которых важно поддерживать число тромбоцитов на уровне выше 20х109/л во время острых эпизодов, связанных с повышенной опасностью кровотечений. Это больные с промиелоцитарным лейкозом в остром периоде заболевания; больные, получающие системные антикоагулянты; больные с гиперлейкоцитозом до и во время курса индукционной терапии (у детей с гиперлейкоцитозом особенно велик риск развития черепномозговых кровоизлияний); больные с тяжелым поражением слизистой желудочно-кишечного тракта, а также некоторые больные с солидными опухолями (злокачественная меланома, почечноклеточная карцинома), которые имеют тенденцию к внутричерепным кровоизлияниям при метастазах опухолей.
Таблица 11
Больные «группы риска»
(Повышенная опасность тромбоцитопеничсских геморрагий)
Больные с промиелоцитарным лейкозом (М3) в острой фазе, с нелимфоцитарным лейкозом во время курса индукционной терапии.
Больные, получающие системные антикоагулянты.
Больные с гиперлейкоцитозом до и во время курса индукционной терапии.
Больные с острым нелимфобластным лейкозом и гиперлейкоцитозом.
Больные с тяжелым поражением слизистой желудочно-кишечного тракта.
Больные с гемобластозами, получающие химио- и/или лучевую терапию.
Больные с ДВС-синдромом и фибринолизом на фоне глубокой тромбоцитопении.
Больные с сопутствующими гемобластозам осложняющими факторами (спленомегалия, лихорадка, инфекции, сепсис и др.).
Больные с солидными опухолями, имеющими тенденцию к внутричерепным кровоизлияниям (меланома, почечноклеточная карцинома).
Больные с быстрым снижением (gt; 50хЮ9/л за сутки) числа тромбоцитов.
Стандарты (показания) для назначения профилактических
трансфузий концентратов тромбоцитов больным «группы риска»

1. Число тромбоцитов lt;50х109/л у больных с промиелоцитарным лейкозом (М3) в острой фазе.
2. Число тромбоцитов lt; 20хЮ9/л в период курсов интенсивной ПХТ при других вариантах ОЛ.
3. Число тромбоцитов              lt;20хЮ9/л у больных              с              тяжелым пораженим слизисой              ЖКТ.
4. Число тромбоцитов              lt; 50хЮ9/л у больных              с              нарушениями гемокоагуляции              (ДВС-синдром

и др.) или получающих системные антикоагулянты.

5. Число тромбоцитов lt;20хЮ9/л в сочетании с гиперлейкозом (gt; 30хЮ9/л).
6. Число тромбоцитов lt;20хЮ9/л в период тяжелых инфекций, сепсисе.
7. Число тромбоцитов              lt; ЮхЮ9/л у больных              с              острым лейкозом.
8. Число тромбоцитов              gt; 50хЮ9/л у больных              с              острым нелимфобластным лейкозом и              гипер

лейкоцитозом.

9. Число тромбоцитов lt; 50хЮ9/л у больных «группы риска» при постановке катетеров, проведении люмбальной пункции или других травматических процедурах.

При решении вопроса о назначении профилактических трансфузий многим другим больным, не входящим в «группу риска», необходим индивидуальный подход, который не должен базироваться только на счете тромбоцитов. Сама по себе тромбоцитопения 10—20х 109/л не всегда является причиной развития кровоточивости. Поддержание с помощью переливаний КТ числа тромбоцитов у больных gt; 10* 109/л снижает опасность развития геморрагий так же эффективно, как и при числе тромбоцитов gt; 20х 109/л. В настоящее время многие клиницисты считают, что профилактические трансфузии КТ не показаны при числе тромбоцитов выше 5 х 109/л у клинически стабильных больных (без гемморагий и осложняющих факторов). Однако при наличии у больных факторов, повышающих опасность развития кровотечений (табл. 12), необходимо применять профилактические трансфузии КТ для поддержания числа тромбоцитов gt; 20х 109/л.
При решении вопроса о профилактических трансфузиях КТ следует учитывать возможность эндогенного восстановления костного мозга. Они не показаны клинически стабильным больным, у которых неизбежен выход из аплазии, а также тем больным, у которых наблюдается очень медленное, день ото дня, падение числа тромбоцитов, но в перспективе ожидается восстановление костномозгового кроветворения. И, наоборот, проведение профилактических трансфузий КТ показано больным с числом тромбоцитов выше 20х109/л, если они только что получили курс химиотерапии, у них падает число тромбоцитов и без трансфузий можно ожидать дальнейшее резкое снижение их уровня уже на следующий день с развитием геморрагий.
В подобных случаях профилактические трансфузии КТ показаны, когда.

• число тромбоцитов lt; 50х 109/л у больных с промиелоцитарным лейкозом (М3) в острой фазе;
• число тромбоцитов lt; 20х 109/л в период курсов интенсивной полихимиотерапии при разных вариантах острых лейкозов;
• число тромбоцитов lt; 20х 109/л у больных с тяжелым поражением слизистой желудочно-кишечного тракта;
• число тромбоцитов lt; 20х109/л у больных с нарушениями гемокоагуляции (ДВС-синдром и др.) или получающих системные антикоагулянты;

Таблица 12
Факторы, увеличивающие опасность геморрагии при тромбоцитопениях

1. Нарушение гемокоагуляции (ДВС-синдром и др.).
2. Тяжелая инфекция, лихорадка, гнойно-септические осложнения, спленомегалия.
3. Быстрое уменьшение числа тромбоцитов (gt; 2,5gt;lt;109/л в час или gt; 50*109/л в сутки).
4. Повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта при химиотерапии.
5. Интенсивная цитостатическая лучевая или химиотерапия.
6. Уремия.
7. Быстрый распад опухоли.
8. Локализация опухоли (внутричерепная, изъязвляющаяся опухоль желудочно-кишечного тракта).
9. Непрерывная рвота.
10. Травматичные диагностические процедуры и хирургические вмешательства.

• число тромбоцитов lt; 20хЮ9/л в сочетании с гиперлейкоцитозом (gt; 30* 109/л);
• число тромбоцитов lt; 20хЮ9/л у больных с лихорадкой, тяжелыми инфекциями, сепсисом;
• число тромбоцитов lt; 20х 109/л перед выполнением стернальной пункции;
• число тромбоцитов lt; 50хЮ9/л перед выполнением люмбальной пункции, трансбронхиальной биопсии, биопсии печени, катетеризации венозных стволов или при проведении других травматичных процедур;
• быстрое (gt; 50х 109/л за сутки) снижение числа тромбоцитов в периферической крови больного.

У больных с хронической тромбоцитопенией при апластической анемии, миелодиспластическом синдроме, не получающих активного лечения, геморрагический синдром может отсутствовать в течение многих месяцев при числе тромбоцитов lt; 10 х Ю9/л. Такие больные обычно не получают трансфузий тромбоцитов невзирая на их низкий уровень, пока не появится кровоточивость или осложняющие факторы (инфекция и др.).
Для назначения профилактических трансфузий КТ имеет значение и тип лейкоза. Среди различных лейкозов частота геморрагий у больных с острым миелолейкозом (ОМЛ) выше, чем у больных с острым лимфолейкозом (ОЛЛ) — 19% и 2,5% соответственно (Bunin N., Paic С., 1985).
Это связано с целым рядом факторов:

1. Миелобласты из-за их большого размера и повышенной ригидности имеют тенденцию агрегировать, проникать в сосуды и повреждать их, вызывая паренхиматозное, внутричерепное, легочное кровотечение.
2. Миелобласты высвобождают большое количество внутриклеточных прокоагулянтов являющихся причиной ДВС, который в свою очередь усуглубляет тромбоцитопению и сопотствующую коагулопатию или тромбоз (Gralnick М., Abrell Е., 1973).

Коагулопатия чаще наблюдается у больных ОМЛ, чем у больных ОЛЛ, с большей частотой смертности от геморрагий (Estey Е. et al., 1982).

3. Более агрессивная терапия, подавляющая костный мозг, при ОМЛ, чем при ОЛЛ, приводит к более глубокой тромбоцитопении и к тяжелым кровотечениям. Кровотечения и тромбозы более часты у больных лейкозами с гиперлейкоцитозом (более 100хЮ9/л).

Тяжелый гиперлейкоцитоз наблюдается при хронической миелоидной лейкемии, остром и хроническом лимфобластном лейкозе, остром нелимфобластном лейкозе.
Следствием гиперлейкоцитоза являются лейкостаз и повышение вязкости крови в результате снижения деформабильности лейкоцитов, образующихся их скоплений и стаза крови в микроциркуляторном русле. Лейкоцитарный стаз может приводить к блокаде легочных и мозговых микрососудов с развитием тяжелой гипоксии. Лейкостаз в сосудах головного мозга нередко является причиной черепномозговых нарушений — потеря или ухудшение зрения, ступор или кома. Особенно опасен гиперлейкоцитоз на фоне глубокой тромбоцитопении, в результате которого могут развиться тяжелые внутримозговые геморрагии. Такие геморрагии могут иметь место у больных взрослых и детей, особенно с острым нелимфобластным лейкозом и острым лимфобластным лейкозом даже при числе тромбоцитов gt; 50х Ю9/л. Кровоизлияния в сетчатку глаза являются предвестником внутричерепных геморрагий. Другим осложняющим фактором при остром лейкозе, вызываемом гиперлейкоцитозом, является дессиминированное внутрисосудистое свертывание крови. Исследования итальянских врачей (Rodeghiero F. et al., 1990) показали высокую частоту ранней смерти (в течение 24 ч после начала химиотерапии) у больных промиелоци- тарным лейкозом в сочетании с гиперлейкоцитозом, тромбоцитопенией и наличием в крови продуктов деградации фибриногена. В подобных случаях для предупреждения тяжелых кровотечений необходимо быстрое удаление лейкоцитов.
Для быстрой редукции очень высокого числа лейкоцитов следует использовать лейкоцитаферез, который более безопасен, чем химиотерапия, чреватая метаболическими осложнениями, связанными с быстрым лизисом бластных клеток.
Кровотечения и кровоточивость у больных с глубокой тромбоцитопенией и осложняющими факторами (лихорадка, инфекции, сепсис, спленомегалия, ДВС) требуют профилактических трансфузий КТ.
Решение о применении профилактических трансфузий у амбулаторных больных должно приниматься на основании учета времени от момента выписки из стационара, стабильности состояния, анамнеза геморрагий, наличия сопутствующей нейтропении и риска инфекций.
Некоторые травматичные и диагностические процедуры — трипанобиоп- сия, катетеризация венозных стволов, биопсия транс бронхиальная, печени — могут быть проведены у больных с глубокой тромбоцитопенией после предварительной трансфузии тромбоцитов.
При проведении люмбальной пункции, эпидуральной анестезии, пункции костного мозга, постановке венозного катетера или других подобных процедурах, если они производятся на соответствующем профессиональном уровне, без чрезмерных усилий, при числе тромбоцитов у больных gt; 50хЮ9/л трансфузии КТ могут не производиться.
Следует иметь в виду, что при подобных инвазивных вмешательствах кро- вовотечения могут продолжаться, несмотря на профилактические трансфузии КТ. В этих случаях следует решать вопрос о необходимости остановки кровотечения путем хирургического вмешательства. Представляют интерес данные Bishop J. et al. (1989), проанализировавших 167 операций у больных с острым лейкозом: при предоперационном уровне тромбоцитов менее 50хЮ9/л (130 больных) назначались профилактические трансфузии КТ; при уровне тромбоцитов 60х Ю9/л и более профилактические трансфузии не производились. При таком подходе только у 7% больных наблюдались кровотечения, потребовавшие трансфузий эритроцитной массы во время операций и у 8% больных наблюдались кровотечения в послеоперационном периоде, потребовавшие трансфузий и эритроцитной массы и КТ. Ни одного случая смерти от кровопотери авторы не наблюдали.
Установлена также частота операционных и послеоперационных кровотечений при тромбоцитопении у больных со злокачественными заболеваниями, которые должны быть отнесены в группу риска. Этой группе больных показаны профилактические трансфузии КТ при числе тромбоцитов 50х 109/л и менее, однако, при этом необходимо учитывать и состояние больного, и объем хирургического вмешательства, и наличие других факторов риска, что может служить показанием к профилактическим трансфузиям и при большем числе тромбоцитов. Больным с числом тромбоцитов 50 000—10 000/мкл, назначенным на обширные хирургические операции (на органах грудной, брюшной полости, ортопедические и др.), трансфузии КТ более целесообразно производить вечером, накануне операции. Такая тактика позволяет добиться оптимального лечебного эффекта на период операции, а также определить адекватность ответа больного на трасфузию, что также дает возможность решать вопрос о необходимости ее повторения во время операции и в ближайшие дни после нее. В то же время при операциях на сетчатке глаза, уретре, центральной нервной системе трансфузиями КТ следует поддерживать уровень числа тромбоцитов выше критического (gt; 50 000/мкл). Это важно в связи с тем, что трансфузиями необходимо предупреждать не только массивные кровотечения, но и небольшие кровоизлияния, которые создадут опасность повреждения жизненноважных структур и функций.
Наш собственный клинический опыт и анализ современной литературы позволяют сделать заключение о сложности и невозможности установить порог уровня числа тромбоцитов, предшествующий началу развития тромбоцитопе- нического геморрагического синдрома. Уровень числа тромбоцитов 20 000/мкл, ранее являвшийся основанием для суждения о риске геморрагии, а следовательно, и служащий критерием для установления показаний к трансфузии КТ, в настоящее время может быть снижен. Увеличение частоты возникновения геморрагий у больных, получавших профилактические трансфузии КТ и без них, в основном не отличалось, особенно возникновение клинически значимых геморрагий (желудочно-кишечные, маточные, почечные и др.). Причем такое положение продолжалось до тех пор, пока число тромбоцитов не становилось lt; 5 000—10 000/мкл.
Увеличение риска геморрагий имело место у больных с острым лимфобластным и нелимфобластным лейкозом с числом тромбоцитов lt; 10 000/мкл в сравнении с больными, у которых число тромбоцитов было между 10 000 и 20 000/мкл. Наряду с этим, риск геморрагий был значительно выше у больных с прогрессирующей тромбоцитопенией и у больных, имевших осложняющие факторы, в сравнении со стабильными больными.
Ежедневная оценка клинического состояния больного и числа тромбоцитов позволяет считать оправданным применение профилактических трансфузий КТ стабильным больным при уровне тромбоцитов 5 000—10 000/мкл, а при наличии риска геморрагий вследствие осложняющих факторов, особенностей терапевтических программ и при числе тромбоцитов 20 000/мкл.
Все сказанное свидетельствует о необходимости индивидуального подхода к суждению о состоянии больного с тромбоцитопенией и наличии или отсутствии риска геморрагий. Клиническое и лабораторное наблюдение в динамике позволяет в ряде случаев предвидеть опасность начала развития геморрагий и своевременно применять трансфузии КТ с максимальным ограничением неоправданных трансфузий.