Гемопоэз - это сбалансированная, непрерывно обновляющаяся система, подчиняющаяся строгим механизмам регуляции, направленным на поддержание равновесия между образованием клеток и их разрушением. Отличительной чертой гемопоэза является разнообразие как видов клеток, их функций, морфологии, продолжительности жизни, так и места пребывания в организме.
Основной закон кроветворения - сохранение постоянства количественного и качественного состава различных клеточных ростков. Конечной целью кроветворения является образование зрелых функционально полноценных гемопоэтических клеток.
Пролиферация, дифференцировка и апоптоз-генетически заложенные программы, предопределяющие существование и функционирование всех клеток организма, в том числе и клеток крови. Каждый из этих процессов имеет свои механизмы, регулируется определенными цитокинами, ростовыми факторами, генами. В регуляции процессов пролиферации и дифферен- цировки гемопоэтических клеток большую роль играет стромальное микроокружение. К стромальным элементам костного мозга относят клеточный компонент: фибробласты, жировые клетки, макрофаги, остеобласты, эндотелиальные клетки и внеклеточный (экстрацеллюлярный) матрикс, который составляют продукты секреции стромальных клеток (коллаген, фибронектин, ламинин, гликозаминогликаны, тенасцин и другие белковые компоненты). Внеклеточный матрикс обеспечивает специфическое прилипание стволовых кроветворных клеток (СКК). Стромальные клетки секретируют большое количество регулирующих факторов, без которых невозможна пролиферация СКК, дифференцировка и функционирование клеток. Для гранулоцитопоэза важен непосредственный контакт предшественников с фибробластами и их производными - жировыми клетками, для эритропоэза - с макрофагами.
Пролиферация и дифференцировка клеток крови в костном мозге происходят параллельно. Пролиферация осуществляется митотическим путем, который контролируется как внешними (цитокины, ростовые факторы), так и внутренними факторами (циклины, циклинзависимые киназы, транскрипционные факторы и др.). Созревание клетки идет непрерывно, постепенно замедляется синтез ДНК вплоть до его прекращения, что делает зрелую дифференцированную клетку неспособной к делению. Пролиферативный пул костного мозга представлен исключительно молодыми, способными к делению кроветворными клетками.
Важным физиологическим регулятором гемопоэза является апоптоз. Учитывая огромную продукцию клеток крови (около 5-7 тонн клеток в течение всей жизни), для поддержания клеточного равновесия и гомеостаза должен существовать механизм удаления избыточных, поврежденных и старых клеток. Этим механизмом является апоптоз, Программа самоуничтожения клетки, которая осуществляется различными внешними и внутренними сигналами, уравновешивается программой ее блокирования. Дифференцировка гемопоэтических клеток возможна только при условии их выживания, для чего необходимы антиапоптотические факторы. Самыми мощными антиапоптотическими стимулами для нормального кроветворения являются ростовые факторы. Диапазон их действия достаточно широк, начиная со стволовой клетки и заканчивая зрелыми элементами, которым они обеспечивают нормальное функционирование. Любые нарушения в апоптотической системе могут приводить к нежелательным последствиям, нарушая гомеостаз любой клеточной системы, что часто лежит в основе патогенеза различных заболеваний.
Структуру кроветворных органов (костный мозг, тимус, селезенка, лимфатические узлы) представляют соединительная ткань, паренхима, сосуды, которые являются общими составляющими паренхиматозных органов. Основная масса паренхимы состоит из специализированных клеток. Паренхима - субстанция нестабильная, в ней процессы образования новых клеток сменяются их гибелью (апоптоз). Другими словами, для сохранения клеточного равновесия постоянно происходят альтернативные процессы - одни клетки заканчивают свой жизненный цикл, другие приходят им на смену.
Зона наиболее активного кроветворения примыкает к эндосту, связывая костномозговое микроокружение с костной тканью. Зоны активной клеточной пролиферации отделены от зон дифференцировки, а по мере созревания клетки из одних зон перемещаются в другие. Миграция клеток из костного мозга через стенку синусов в периферическую кровь имеет, очевидно, свой избирательный специфический механизм.
Особенности кроветворения. Отличительными особенностями эмбрионального гемопоэза являются наличие периодов, сопровождающихся сменой его топографии в органах, в которых осуществляется кроветворение, неодинаковый клеточный состав кроветворной паренхимы и микроокружения, изменение их по мере развития плода. Одни органы включаются в кроветворение, другие - выключаются. Этой последовательной смене кроветворной территории сопутствует появление в крови новых клеточных форм, вида гемоглобина, антигенов и т. д.
В желточном мешке микроокружение СКК составляет мезенхимальный эндотелий его мезодермальной стенки. В печени появляются клетки эпителия из энтодермы. Микроокружение СКК в селезенке, костном мозге, лимфатических узлах представлено ретикулярной тканью мезенхимального происхождения. До 7-го месяца эмбрионального развития в селезенке и лимфатических узлах имеет место универсальное кроветворение. Затем по мере развития структура их усложняется, изменяется микроокружение, они становятся органами лимфопоэза и теряют способность к миелопоэзу.
Следовательно, существует органная специализация кроветворного микроокружения (соединительной ткани органа), которая определяет четкую дифференцировку ткани органов гемопоэза в постнатальном периоде. Однако при некоторых патологических ситуациях миелоидное кроветворение может вновь возникнуть в селезенке, печени и лимфатических узлах.
Особенность кроветворения взрослых состоит в территориальной его раздробленности, вследствие чего СКК перемещаются по определенным территориям и в зависимости от структуры микроокружения оседают в тех органах кроветворения, где их дальнейшую дифференцировку определяет стромальная ткань. Ответ органов кроветворения, которые работают как один слаженный механизм на различные факторы (естественную убыль клеток, кровопотерю, гемолиз, инфекции и другие), может быть как за счет изменения количества клеток, так и их морфологии и функции.
В нормальных условиях кроветворные клетки (миелоидные и лимфоидные) обновляются за счет СКК, ранее заселивших органы, а также за счет вновь поступающих в него предшественников. От действия местных гемопоэтических факторов зависит вхождение СКК в митоз, размеры и число колоний, а также вид клеточного потомства. Особенность костномозгового кроветворения состоит также в замещении активного костного мозга на жировой костный мозг, которое происходит по мере роста и развития организма.
Территории, пригодные для заселения кроветворными клетками, создает строма кроветворных органов. Элементы стромы - ретикулярные клетки, фибробласты, имеющие крайне низкий темп обновления, ретикулиновые волокна (образующие сеть) - гетерогенны и имеют сложную организацию. От клеток микроокружения зависит реализация дифференцировочных и пролиферативных возможностей гемопоэтических клеток-предшественников. Регулирующее влияние микроокружения на кроветворение подтверждает гетеротропная трансплантация гемопоэтической ткани, при которой происходит перенос клеток микроокружения, т. е. «каркас кроветворного органа является донорским».