Начало исследования фармакологических свойств антагонистов NMD А-рецепторов во многом связано с этим классом неконкурентных антагонистов. Первый детально исследованный канальный блокатор — фенциклидин — используется в экспериментах уже более 30 лет, хотя селективные канальные блокаторы появились лишь в 1980-х гг. (Gorelick, Balster, 1995; Balster, Willetts, 1996). Фенциклидин, кетамин, а также ряд других арилциклоалкиламинов (рис. 1.4; многие из них относятся к так называемым "designer drugs") связываются не только с NMDA-рецепторами, но и с фенциклидиновым/о-опиатным рецептором. С последним взаимодействуют 1,3-замещенные диоксоланы (этоксадрол, дексоксадрол), а также некоторые бензо- морфаны. При внимательном исследовании паттернов радиолигандного связывания таких о-опиатных агонистов, как N-аллилнорметазоцин, подтверждено независимое существование о-опиатных рецепторов и участков связывания внутри NMDA- рецепторного канала и установлено, что психотомиметические свойства фенциклидина и подобных ему веществ не опосредуются о-опиатными рецепторами (Johnson,
Таблица 1.5. Конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов

Название вещества	Предполагаемое применение	Компания- разработчик	Этап исследования
Селфотел (CGS-19755)	Инсульт, травма1	Novartis	III — прекращено
D-CPPene(SDZEAA494)	Травма1	Novartis	II
MDL-100453	Эпилепсия, инсульт, нейропатии	Hoechst Marion Roussel	I
AY-12316	Нейропротекция, нейропатии	Wyeth-Ayerst	П
CGP-40116	Инсульт, травма1	Novartis	П — прекращено
CGP-37849	Эпилепсия	Novartis	П
LY-235959	Нейропротекция	Eli Lilly	П
N7	Нейропатии	Pfizer	П
NPC-17742/GPI-3000	Инсульт	Guilford + Scios	П
WAY-126090	?	Wyeth-Ayerst	п
SYM-2351*	Инсульт	Symphony	п

I-III — фазы клинических испытаний; П —доклинические исследования; ? — нет данных. 1 Травма головного мозга.
* Частичный агонист.





Jones, 1990; Gorelick, Balster, 1995). История развития и исследования первого селективного канального блокатора МК-801 ярко иллюстрирует это положение.
Вещество МК-801 (в последние годы более часто используется название "дизоцилпин"), синтезированное и разработанное фирмой Merck Sharp amp; Dohme (Великобритания), вначале предназначалось для клинического применения при судорожных расстройствах, ишемиях и травмах головного мозга (Wong et al., 1986; Johnson, Jones, 1990). Однако предварительные клинические испытания были обескураживающими, так как это вещество вызывало нежелательные психотропные эффекты даже в дозах, умеренно эффективных с терапевтической точки зрения (Kemp et al., 1987; Leppiketal., 1988).
Концепция использования канальных блокаторов основывается на их способности связываться с участком внутри канала только в условиях активации NMDA-рецептора, т. е. когда канал открыт ("use-dependency"; см. гл. 1.2.3). Такой своеобразный механизм действия канальных блокаторов дал основания для предположения, что канальные блокаторы будут особенно эффективны в условиях патологической активации NMDA-рецепторного комплекса (Kemp et al., 1987; Rogawski, 1993). Однако наличие значительного нсихотомиметического потенциала у высокоаффинных канальных блокаторов (фенциклидина, дизоцилпина) препятствует их дальнейшему продвижению в клинику. Тем не менее, эти вещества остаются исключительно полезными как инструменты исследования (Gorelick, Balster, 1995; Balster, Willetts, 1996).
Интерес к канальным блокаторам в значительной мере возродился после выявления и детального изучения психофармакологического профиля низкоаффинных блокаторов канала, ассоциированного с NMDA-рецептором (табл. 1.6). Эта группа
Таблица 1.6. Блокаторы NMDA-рецепторного канала

Название вещества	Предполагаемое	Компания-	Этап
	применение	разработчик	исследования
Амантадин	Болезнь Паркинсона,	Merz + Co.	И
	Бессонница		И
Будипин	Болезнь Паркинсона,	Byk Gulden	И
	головная боль		II
Мемантин	Деменции	Merz + Co.	И
	Хроническая боль		II
	Глаукома	Allergan	II
UepecTaT(CNS-1102,	Инсульт, травма1	Cambridge	III
аптиганел)	Глаукома	Neuroscience Allergan	П
Декстрометорфан	Онкологические	Algos	III
(в комбинации	болевые
с морфином)	синдромы
Ремацемид	Эпилепсия,инсульт	Astra Charnwood	ll-lll
(FPL-12924)	Болезнь Паркинсона	Astra Merck	II
	Б-нь Гентингтона	Astra Charnwood	II
	Б-нь Альцгеймера	Astra Arcus	II
ARR-15896AR	Инсульт	Astra Arcus	II
	Эпилепсия		п
HU-211(дексабинол)	Инсульт, травма12	Pharmos	II
ADCI	Эпилепсия,инсульт	NIH3, Neurogen + Wyeth-Ayerst	I
NPS-1506	Нейропротекция, боль.NPS		II
CNS-5161	Хроническая боль,	Cambridge	I
	мигрень	Neuroscience
BIII-277CL	Инсульт	Boehringer Ingelheim П — прекращено
Декстрометорфан	Мигрень	Algos Interneuron	П
Декстрометорфан	Инсульт	Hoffman LaRoche	II
Декстрометорфан	Опиатная	Algos	П
(в комбинации с метадоном)	зависимость
ES-242S	Нейропротекция	Kyowa Hakko Kogyo Co.	П
FR-115427	Инсульт, травма1	Fujisawa	П — прекращено
Ro-24-6173	Инсульт	Roche	П
WAY-126251	Нейропротекция	Wyeth-Ayerst	П
WIN-63480-2	Инсульт, эпилепсия Б-нь Гентингтона Б-нь Альцгеймера	Sterling Winthrop	П

I-III — фазы клинических испытаний; П — доклинические исследования; И — используется в клинической практике.
'Травма головного мозга. 2 Травма спинного мозга 3 Национальные институты здоровья США
включает в себя несколько производных адамантана (амантадин, мемантин), а также много других веществ разных химических групп. Кетамин также относится к низкоаффинным канальным блокаторам. Так как психотомиметические свойства кетамина хорошо известны, клиническая безопасность канальных блокаторов, очевидно, определяется не только аффинностью, но и кинетикой взаимодействия вещества с местом связывания.
Данные сравнительной фармакологии различных канальных блокаторов позволили предположить, что скорость диссоциации комплекса "лиганд-рецептор" является одним из основных факторов, определяющих психотомиметическую активность канальных блокаторов (Parsons et al., 1995, 1999). Действительно, вещества с очень быстрой обратной кинетикой и сильно выраженной зависимостью эффектов от мембранного потенциала (например мемантин, амантадин) относительно безопасны и уже многие годы применяются в клинике для лечения болезни Паркинсона и сенильной деменции (Danysz et al, 1997). Эти данные позволили пересмотреть концепцию применения канальных блокаторов.
Гипотеза о повышенной эффективности канальных блокаторов в условиях патологии основывалась на убеждении, что в подобных условиях NMDA-рецепторы активируются большими концентрациями глутамата, чем в физиологических условиях (см. выше). Такие соображения, видимо, не соответствуют действительности.
В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, которые сохраняются в течение лишь нескольких миллисекунд (Clements et al., 1992; Clements, 1996). В то же время даже в условиях острой ишемии нервной ткани NMDA-рецепторы активируются низкими микромо- лярпыми концентрациями глутамата, но в течение значительно более длительных периодов времени (Benveniste et al., 1984; Andine et al., 1991; Hashimoto et al., 1994) Если бы аффинность к канальному участку была единственным параметром, определяющим фармакологическую активность канальных блокаторов, то эффекты этих веществ были бы более выражены в физиологических условиях, нежели в условиях патологии.
Подобно Mg2+ (Nowak et al., 1984), терапевтически безопасные канальные блокаторы (как низко-, так и высокоаффинные) способны покидать место связывания в условиях сильной деполяризации (быстрая обратная кинетика, потенциалзависимость; Parsons et al, 19936,1995,1999). На основании этого было выдвинуто предположение, что такие вещества наиболее эффективны в условиях длительной стимуляции NMDA-рецепторов невысокими концентрациями глутамата, что, по всей видимости, является одним из ключевых механизмов патогенеза многих нейродегенеративных расстройств (Rogawski, 1993; Parsons et al., 1995, 1999).