Миоклонус-эпилепсия Унферрихта-Лундборга (болезнь Унферрихта-Лундбор! а) - относительно редкое наследственное заболевание нервной системы, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Распространенность его составляет около 1 случая на 100 000 населения, а в некоторых популяциях (Финляндия, северная Африка) - гораздо выше (1:20 000) [Genton Р. et al., 1990; Berkovic S. et al., 1993]. Заболевание начинается в возрасте 6-15 лет и проявляется сочетанием фото- и аудиосенситивных миоклоний действия с миоклони- ческими и тонико-клоническими эпилептическими припадками, Типично чередование «благоприятных» и «неблагоприятных» дней, заметно различающихся между собой но степени выраженности и частоте миоклоний и |Ьпилентических пароксизмов. Дополнительными проявлениями болезни на ее поздней стадии могут быть атаксия, пирамидные симптомы и изменения личности. Болезнь Унферрихта-Лундборга характеризуется медленно прогрессирующим течением, продолжительность заболевания варьирует от 10 до 30 лет. На секции выявляется гибель нейронов и глиоз в зубчатом ядре и коре мозжечка, медиальных отделах зрительного бугра, нижних оливах, спинном мозге.
Ген, ответственный за возникновение миоклонус- эпилепсии Унферрихта-Лундборга (CST6), локализован на 21-й хромосоме в локусе 21q22.3 [Lehesjoki A. et al., 1993]. Молекулярный продукт гена - белок цистатин В, являющийся ингибитором ряда внутриклеточных лизо- сомальных протеаз [Pennacchio L. et ah, 1996]. Около 90% Случаев заболевания обусловлены резким увеличением числа копий (экспансией) тандемно повторяющегося 12- пуклеотидного участка в некодирующей 5’-области гена: в норме имеется 2-3 копии данного повтора, а у больных число копий достигает 90, что приводит к патоло- I ическому удлинению мутантного аллеля на 600-900 п.о. I г подавлению транскрипции гена. У остальных больных обнаруживаются толковые мутации в пределах кодирующей рамки (к настоящему времени описано 5 таких мутаций) [Pennacchio L. et ah, 1996; Lafreniere R. et ah, 1997; Vitraneva K. et ah, 1997]. Конечным результатом указанных видов мутаций является угнетение экспрессии и внутриклеточных регуляторных фикций циста- I нна В. После установления молекулярной основы ми- оклонус-эпилепсии Унферрихта-Лундборга было доказано, что выделявшиеся ранее «балтийский» и «средиземноморский» варианты болезни не имеют самостоятельного нозологического значения и являются аллельными синдромами [Lafremere R. etal., 1997].
Возможность сравнительно простой прямой ДНК-диагностики болезни Унферрихта-Лундборга является весьма денной, поскольку ранее данный диагноз мог быть поставлен только на основании исключения целого ряда других причин прогрессирующей миокло- нус-эпилепсии (см. ниже), что требовало проведения большого числа трудоемких и инвазивных обследований (биопсия мышцы, кожи, ректальной субмукозной оболочки, биохимический скрининг ряда болезней накопления и т.д.).
1 2 3 4 5 6 78 91011

Рис. 66. Прямая ДНК-диагностика миоклонус-эпилепоии Унферрихта-Лундборга
Дорожка 1 -контроль, дорожки 3 5- больныемиоклонус-эпилепсией Унферрихта-Лундборга (отсутствие продукта амплификации вследствие экспансии 12-нукТ1еотидного участка в 5’-облас ги г ена цистатина В)а Дорожки 2,6-11 - больные сдругими формами мнок- лонус-эгшлепсии. Стрелкой указан продукт амплификации 5’-обла- сти гена, имеющий нормальным размер.
ДМ К-диагностика болезни Унферрихта-Лундборга заключается в ПЦР-амллификации участка гена, содержащего область тандемных повторов, с последующим разделением продуктов реакции в агарозном геле. Экс- иандированная область мутантного аллеля богата CG- основаниями и является в связи с этим ПЦР-резистент- ной, поэтому диагноз подтверждается на основании отсутствия на электрофореграмме продукта амплификации (рис. 66). Альтернативным методом является блот-гиб- ридизация обработанной рестриктазами геномной Д1Ж с соответствующим зондом, что позволяет непосредственно визуализировать удлиненный мутантный аллель. В небольшом числе случаев, обусловленных толковыми мутациями гена CST6, ДНК-диагностика болезни основывается на прямом секвснировании кодирующей области гена. Под наблюдением и е й р от с нет и %е с кого отделения НИИ неврологии РАМН находится большая группа больных с синдромом прогрессирующей миоклонус-эпи- лепсии. По нашим данным, не менее чем в четверти случаев заболевание обусловлено мутациями в гене CST6. В качестве иллюстрации приводим следующее клиническое наблюдение.
Больной Ч.А., 16лет, с 8-летнего возраста страдает генерализованными судорожными припадками с утратой сознания, с этого же времени отмечаются миоклонии рук при целенаправленных движениях, спустя 2 года присоединились нарушения походки, речи, расстройства памяти. На фоне противосудорожной терапии (бензонал, финлепсин, клоназепам, позднее — де- пакин хроно 900 мг/сутки) припадки повторялись с частотой 1 в 2 месяца, отмечена четкая тенденция к усилению выраженности миоклопий, их генерализации, 'нарастанию тяжести атаксии и когнитивных нарушений. При поступлении в неврологическом, статусе: вер тикалъиый нистагм с ротаторным компонентом, парез конвергенции; речь дизартричная, эксплозивная, тремор языка. Распространенные миоклонические ги- перкинезы оромандибулярной мускулатуры, мышц шеи, верхних и нижних конечностей, усиливающиеся при постуральном напряжении, волнении. Среднеамтитуд- иый статокинетический тремор конечностей, нечеткость и интенцконный трем.ор при выполнении коор- динаторных проб, шаткость в позе Ромберга и при ходьбе. Отмечается снижение круга интересов, памяти, ограничение абстрактного мышления, депрессивный фон настроения. При компьютерной томографии головного мозга выявлено расширение субарахноидального пространства червя мозжечка и больших полушарии, расширение цистерн моста и межполушарной щели. ЭЭГ-исследование: выраженные диффузные изменения биоэлектрической активности мозга с признаками вовлечения мезеицефалъиых структур, эпилептиформная активность в лобно-передневисочных отделах левого полушария, фотопароксизмалы 1ыереакции, нарастание множественных спайков при гипервентиляции
Больному проведена биопсия кожи, не выявившая изменений, характер}!ых для нейрональных церо- ид-липофусцинозов (см. далее). Содерэ/сание лактата и пирувата в крови - в пределах нормы. При ДНК-иссле- довании выявлена экспансия минисателлитного повтора в 5 ’-области гена GST6 в гомозиготном состоянии. Клинический диагноз: миоклонус-эпилепсия Упферрих- та-Лундборга.

2. Миоклонус-эпилепсия с рваными красными волокнами (синдром MERRF)

Данное сравнительно недавно описанное заболевание с материнским типом наследования относится к группе митохондриальных энцефаломиопатий и детально рассматривается в разделе 3.8.