В 1999 году R. Davis с соавторами описали 2 семьи с новой формой пресепильной деменции, наследовавшейся по аутосомно-доминаитному типу Заболевание начиналось па пятом десятилетии жизни и характеризовалось когнитивным снижением в виде нарушений концентрации и внимания, нарушения зрительно-про- страпственной ориентировки, расстройств памяти (выраженных в меньшей степени, чем при болезни Альцгеймера). По мере прогрессирования болезни развивалась глобальная деменция, у некоторых больных отмечались также эпилептические припадки. На секции выявлялись особые эозинофильные нейрональные включения в клетках глубоких слоев коры больших полушарий
и подкорковых ядер (особенно в области черной субстанции). Анализ данных включений показал, что их основным биохимическим субстратом является полимеризо- ванный нейросерпин - 410-аминокислотный нейрональный белок, относящийся к классу ингибиторов сериновых протеиназ (серпинов). В обеих семьях у больных были выявлены толковые миссенс-мутации в гене ней- росерпина, расположенном в хромосомном локусе 3q26 [Davis R. et al., 1999]. Показано, что мутантный сейро- серпин приобретает нестабильную патологическую конформацию, способствующую его фибриллярной полимеризации и фатальному накоплению в клетке сейро- серпин-позитивных нерастворимых комплексов. Таким образом, данный тип наследственной деменции можно отнести к растущему числу «конформационных болезней» (аналогично прионным болезням, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, множественным системным атрофиям и ряду других нейрогенеративных заболеваний). Ведущим проявлением «конформационных болезней» является прогрессирующая дегенерация специфических популяций нейронов, поскольку аккумуляция белковых комплексов несет основную опасность именно для длительно живущих и неделящихся (постмитотических) клеток, наиболее типичным примером которых являются нейроны.
Сотрудниками французского исследовательского центра INSERM U289 (рук. лаборатории - нроф. A. Brice) проведено секвепирование гена нейросерпина в 38 семьях с аутосомно-доминантными деменциями альЦгей- меровского и неальцгеймеровского типа, в которых предварительно были исключены мутации в генах АРР, пре- сенилинов и тау. Мутаций в гене нейросерпина у обследованных больных выявлено не было, что свидетельствует об исключительной редкости первичной нейросерпи нопахии в общей группе наследственных деменций. Систематический опыт прямой ДНК-диагностики нейросер- пин-ассоциированной деменции в мире на сегодняшний день отсутствует.
На 3-й хромосоме в локусе 3pl 1.1—ql 1.2 картирован локус другой самостоятельной формы аутосомно- доминантного ослабоумливающего заболевания - так называемой «семейной неспецифической деменции», клинически имеющей некоторое сходство с лобно-височной деменцией [Brown J. et al., 1995]. Генетическое сцепление примерно с той же группой маркеров показано еще в одной аутосомно-доминантной семье, в которой у .пробанда наблюдалась деменция алыдгеймеровс- кого типа с атипичной нейроморфологической картиной (отсутствие нейрофибршшярных клубков) [Poduslo S. et al., 1999]. Дальнейший клинико-генетический анализ позволит более точно определить нозологические границу! и клинический спектр данной формы наследственной деменции.