Нейрональные цероид-липофусцинозы. К нейро- пальным цероид-липофусцинозам (общее название - болевнь Баттена) относится группа наследственных бо- исзней обмена, характеризующихся накоплением аутоф- шоресцентных липопигментов в нейронах, а также других клетках различных тканей организма (кожа и слизистые оболочки, костный мозг, печень, селезенка, почки, диматические узлы). Нейрональные цероид-липофусци- позы являются одними из наиболее частых нейродеге- исративннгх заболеваний детского возраста (приблизительно 1 на 12 500 новорожденных) и обусловливают до четверти всех случаев наследственных заболеваний нервной системы у детей [Rider J., Rider D., 1988; Boustany R., Kolodny И., 1989]. В соответствии с возрастом появления первых сшрггомов, «йтипической карти- ной и характером наследования, выделяют несколько основных типов нейрональных цероид-липофусцинозов- ннфантвльный (болезнь Сантавуори), поздний инфан- гильный (тип Янского—Бяльшовского), ювенильный (болезнь Шпильмейера-Фогта), взрослый (болезнь Куфса) и некоторые другие [Berkovic S. et al., 1993]. Все перечисленные варианты нейрональных цероид-липофусци- позов наследуются по аутосомро-рецессивному типу, а болезнь Куфса - по аутосомно-рецессивному и по ауто- сомно-домипантному типам. В наиболее общем видетош- пическая картина нейрональных цероид-липофусцино- зов характеризуется миоклониями, полиморфными резистентными эпилептическими припадками (тонико-кло- мическими, атоническими, атипичными абсансами), регрессом психомоторного развития, сПастичностью, пигментной дегенерацией сетчатки, атрофией зрительных нервов. Постепенно нарастает диффузная атрофия коры больших полушарий, визуализируемая на рентгеновских пшагнитно-резонансных компьютерных томограммах. Длительность заболевания от появления первых симптомов до фатального исхода составляет от 5 до 15 лет, лри поздних формах течение более медленное. Важнейшее место в диагностике нейрональных цероид-липофус- цинозов имеет ультраструктурное исследование биопта- тов кожи и рекшльной слизистой, которое позволяет обнаружить характерные интранейрональные лизосо- мальные включения, имеющие вид гранулярных осмио- фильных образований, криволинейных профилей или «отпечатков пальцев».
К настоящему времени показано существование, как минимум, б генов, мутации которых могут приводить к развитию нейрональных цероид-липофусцинозов [Mitchison Н. el al., 1998; Savukoski М. et al., 1998; SerratosaJ. etal., 1999; Ranta S. et al., 1999]. Пять из-этих генов клонированы и отвечают за синтез различных ли- зосомальных белков двух видов-

1. лизосомальные ферменты - нальмитоил-про- теинтиоэстераза (ген CLN1 на хромосоме 1р32) и три- пептидил-пептидаза I (ген CLN2 на хромосоме 11 р 15);
2. структурные трансмембранные лизосомальные белки (гены CLN5 на хромосоме 13q22, CLN3 на хромосоме 1брЗ 2 и CLN8 на хромосоме 8р23). Еще один локус (CLN6) картирован на хромосоме 15q21—23.

У больных с различными вариантами нейрональ ных цероид-липофусцинозов идентифицировано около 75 разных мутаций в указанных генах, причем большинство этих мутаций являются уникальными для конкретных обследованных семей.
Болезнь Лафоры. Болезнь Лафоры представляе'1 собой редкое заболевание нервной системы с аутосом- но-рецессивным типом наследования. Первые симпто мы появляются обычно между 10 и 18 годами жизни, заболевание проявляется типичной для миоклопус-эпи лепсий триадой симптомов - миоклониями, тонико-кло ническими припадками и прогрессирующим снижен) i см когнитивных функции вплоть до тяжелой деменции. Особенностью данного заболевания является частое сочетание генерализованных тонико-клонических припадков с фокальными затылочными пароксизмами (зрительные галлюцинации, скотомы, преходящая корковая слепота). В развернутой стадии у больных нередко развиваются также мозжечковая атаксия, атрофия зрительных . юрвов, дегенерация сетчатки, расстройства сфинктеров.
I [ри использовании методов нейровизуализации обнаруживаются диффузные атрофические изменения полушарий большого мозга и мозжечка. Прогноз неблагоприятный, больные обычно погибают через 2-12 лет от начала заболевания; в редких случаях с поздним началом (после 20 лет) длительность заболевания может достигать нескольких десятилетий [Berkovic S. et al., 1993]. Специфическим морфологическим признаком болезни является наличие в нейронах ЦНС и клетках ряда дру-

1. их тканей особых гранулярно-филамеитозных включений - телец Лафоры. В этих включениях определяется накопление разветвленных амилопектин-подобиых полисахаридов. Соответственно, основным методом прижизненной диагностики болезни является обнаружение
2. ри световой микроскопии телец Лафоры в клетках про- юков потовых желез, для чего проводится биопсия кожи.

I te.it лафорин, обусловливающий развитие примерно 80% случаев болезни Лафоры, локализован на хромосоме пц24. Он отвечает за синтез белковой тирозин-фосфата- п.|, играющей важную роль в контроле метаболизма гликогена [Serratosa J. et al., 1999]. Имеются данные о суще- ¦ гвовании, как минимум, еще одного локуса болезни Лафоры [Minassian В. et al., 1999].
Сиалидозы. Сиалидозы представляют собой редис аутосомно-реЦессивные болезни обмена, проявляющиеся синдромом прогрессирующей миоклонус-эпилеп- сии, расстройством зрения (симптом «вишневой косточки»), периферической и кохлеарной невропатией, лицевым дизморфизмом и другими симптомами. Начало заболевания приходится на детский и подростковый возраст, его продолжительность при большинстве форм сиалидозов не превышает нескольких лет. В основе патогенеза сиалидозов лежит недостаточноть лизосомаль- ной a-iV-ацетилнейраминидазы (сиалидазы), ведущая к накоплению гликопротеидов, олигосахаридов и гликолипидов в ряде органов и тканей [Berkovic S. et al., 1993]. Диагностическое значение при сиалидозах имеет установление снижения активности нейраминидазы и (при некоторых формах) р-галактозидазы в лейкоцитах и фибробластах, определенную роль играет также обнаружение повышенной экскреции олигосахаридов с мочой. Заболевание может быть обусловлено как первичным дефицитом нейраминидазы, связанным с мутацией его гена на хромосоме 6р21.3, так и с дефектом белка катеп- сина А, предотвращающего деградацию стабилизатора нейраминидазы (соответствующий ген локализован на хромосоме 20ql3.1) [Palmeri et al., 1986]. В последнем случае у больных имеет место сочетанный дефицит нейраминидазы и Р-галактозидазы (галактосиалидоз).
Синдром прогрессирующей миоклонус-эпилеп- сии может иногда наблюдаться при ряде других наследственных болезней обмена - ОМг-ганглиозидозе (заболевание обусловлено недостаточностью фермента Р-га- лактозидазы), болезни Гоше (недостаточность Р-глюко- цереброзидазы), болезни Краббе (форма лейкодистро- фии, обусловленная недостаточностью галактоцеребро- зидазы) и др.
Методы ДНК-диагностики прогрессирующих миоклонус-эпилепсий, относящихся к наследственным болезням накопления, на практике не получили пока широкого распространения. Традиционная диагностика данных заболеваний базируется на проведении соответствующих биохимических и морфологических тестов.