Давно установлена связь развития аутоиммунных заболеваний с воспалительным процессом, а также перенесенными инфекционными заболеваниями. В этих случаях может происходить эктопическая экспрессия молекул MHC, что провоцирует презентацию аутоантигенов «молчащим» аутоспецифическим клонам.
Известно, что стимуляция через TLR способствует развитию иммунного ответа по Thl-пути. До недавнего времени считалось общепризнанным, что Thl-ориентация иммунного ответа благоприятствует развитию Т-клеточ- ных органоспецифических аутоиммунных процессов, тогда как ^2-ори- ентация — развитию системных аутоиммунных процессов с преобладанием гуморальных иммунных факторов (например, СКВ).
Однако недавно было обнаружено, что развитие Т-клеточных аутоиммунных процессов, прежде всего аутоиммунного энцефаломиелита и ревматоидного артрита, контролирует субпопуляция ТЫ7-клеток. Первые сведения на этот счет были получены в опытах с выключением гена TGFp. Несмотря на то что при этом создаются условия для растормаживания аутоиммунных клонов и происходит усиление пролиферации Т-лимфоцитов, было выявлено блокирование развития аутоиммунного энцефаломиелита. Позже было показано, что TGFp, наряду с IL-6, индуцирует дифференци- ровку ТЫ7-клеток. Усиление образования ТЫ7-клеток, синтезирующих IL-17 и IL-22, служит основным фактором, способствующим развитию аутоиммунного поражения ряда органов. Среди провоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе аутоиммунного воспаления, наибольшая роль принадлежит IL-6. Очевидно, это также обусловлено его способностью стимулировать дифференцировку ТЫ7-клеток. Несмотря на то, что цитокины, продуцируемые Thl-клетками, подавляют развитие ТЫ7-клеток, было обнаружено, что при аутоиммунных процессах Т-клетки одновременно продуцируют IL-17 и IFNy. Роль последнего в качестве провоспалительного фактора общеизвестна.
Один из основных эффекторных механизмов, реализуемых при органоспецифических аутоиммунных процессах, — цитотоксический механизм, обусловленный активностью цитотоксических CD8+ Т-клеток. Он лежит в основе поражения р-клеток поджелудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете. Цитотоксический механизм обусловливает локализованный тип поражения. Это связано с механизмом действия цитотоксических Т-лимфоцитов, индуцирующих апоптоз отдельных клеток. Как известно, клетка, вступающая на путь апоптоза, фагоцитируется еще до полной ее гибели, что предотвращает «загрязненение» межклеточного пространства внутриклеточными молекулами. В то же время поглощение макрофагами клеток-мишеней способствует поддержанию аутоиммунного процесса за счет презентации аутоантигенов другим CD8+ Т-клеткам.
Воспалительный тип иммунного ответа, связанный с активностью Th17- и особенно TM-клеток (или их продукта IFNy), сопряжен с активацией макрофагов, выработкой ими активных форм кислорода, оксида азота, а также других субстанций, обладающих не только бактерицидной, но и цитотоксической активностью в отношении клеток организма. Не менее существенно выделение активированными макрофагами провоспалительных цитокинов, обусловливающих лизис костной и хрящевой ткани, размножение клеток соединительной ткани (формирование паннуса при рематоидном артрите), а также развитие сосудистых проявлений, свойственных воспалительной реакции. Воспалительная симптоматика определяет клинические проявления многих аутоиммунных заболеваний. Иммунное воспаление, лежащее в основе многих аутоиммунных процессов, укладывается в картину гиперчувствительности замедленного типа [IV тип по классификации Р. Кумбса (R. Coombs) и П. Джелла (P. Gell) — см. далее].
При преобладании гуморального аутоиммунного ответа (при системных аутоиммунных заболеваниях) развитие процесса идет под преобладающим контролем ^2-клеток и картину иммунного поражения определяют реакции, вызываемые антителами. Основной патогенный потенциал этого процесса связан с образованием аутоантител классов IgG1 и IgG3, т.е. классов, благодаря особенностям строения Fc-области обладающих максимальной способностью привлекать различные эффекторные механизмы к реализации своего действия (в первую очередь комплемент, фагоциты и естественные киллеры). Один из 3 основных механизмов реализации эффекта аутоантител состоит в цитотоксическом действии (цитотоксический тип гиперчувствительности — II тип по Coombs и Gell).
Второй важнейший механизм реализации повреждающего эффекта антител обсуловлен не их действием на клетки (прямым или опосредованным через другие клетки), а последствиями формирования свободных иммунных комплексов, которые при избыточном образовании не успевают элиминироваться макрофагами и откладываются в участках тканей, экспрессирующих Fc-рецепторы (в частности на базальных мембранах, стенках сосудов и др.) С помощью тех же участков (распознаваемых Fc-рецепторами) антитела привлекают и активируют макрофаги. В результате развивается локальное воспаление. Формируется иммунокомплексная патология (тип III по Coombs и Gell).
Третий механизм действия антител обусловлен эффектами, возникающими при взаимодействии антитела с клеткой-мишенью. Аутоантитела, реагирующие с молекулами поверхности клеток, могут оказывать как блокирующее, так и стимулирующее действие (в зависимости от особенностей молекулы-мишени и связанных с ней сигнальных путей). Так, при микседеме аутоантитела к рецептору тиреотропного гормона, взаимодействуя с ним, блокируют его эффект, что выражается в гипотиреоидизме. При диффузном токсическом зобе (базедова болезнь) образуются аутоантитела к другим эпитопам той же молекулы, действующие подобно тиреотропному гормону, в результате чего развивается гипертиреоидизм. Поскольку этот эффект достигается накоплением аутоантител, а не тиреотропного гормона, при этом не срабатывает механизм отрицательной обратной связи, состоящий в подавлении выработки этого гормона в гипофизе и гипоталамусе.