Цитостатическая болезнь — своеобразное полисиндромное заболевание, которое возникает в связи с действием на организм цитостатических факторов и характеризуется гибелью клеток, находящихся в процессе деления. Сначала поражаются клетки костного мозга, эпителиального покрова кожи и пищеварительного тракта. Кроме того, достаточно частым проявлением цитостатической болезни является поражение печени. Причиной болезни могут быть цитостатические препараты для лечения опухоли или подавления иммунитета, ионизирующая радиация и некоторые химиопрепараты и антибиотики с цитостатическим действием.
При хорошем гематологическом контроле, заключающемся в подсчете количества лейкоцитов по крайней мере дважды в неделю, курс цитостатической терапии редко приводит к неожиданным инфекционным осложнениям агранулоцитоза.
Клиника
Клинические проявления рассматриваемой патологии определяются в первую очередь гранулоцитопенией и тромбоцитопе- нией (больше угнетается гранулоцитарный росток) и связанными с ними осложнениями — ангины, пневмонии, кровоточивость. Патологический процесс, помимо клеток костного мозга, затрагивает также желудочно-кишечный тракт, кожу и многие другие органы и их системы.
В развернутой картине цитостатической болезни первым обнаруживается оральный синдром — отек слизистой оболочки рта. Дальнейшая динамика орального синдрома зависит от дозы цитостатического препарата: в одних случаях отек переходит в легкий гиперкератоз — появление белесоватых наложений, вначале легко, а затем с трудом отделяемых от слизистой оболочки, а в других — при больших дозах — развивается язвенный стоматит. Иногда язвенный стоматит предшествует цитостатической гранулоцитопении и тромбоцитопении, но нередко и совпадает с ними, причем они резко отягощают его.
В гематологическом синдроме цитостатической болезни часто важную роль играет агранулоцитоз. Агранулоцитозом считается снижение уровня лейкоцитов ниже 1 х 103 (1000) в 1 мкл или уровня гранулоцитов ниже 0,75 х 103 (750) в 1 мкл.
Знание основных закономерностей нормального кроветворения позволяет понять действие разных цитостатических препаратов, уровни поражения кроветворения, обусловливающие и время наступления, и выраженность гематологического синдрома, и распространенность поражения кроветворения. Так, если поражены все 3 ростка миелопоэза, то лекарственный препарат подействовал на клетку — предшественницу миелопоэза. Чем на более ранние этапы кроветворения действует препарат, тем позже даже при больших дозах появляется изменение в крови. Миелосан даже в большой дозе не разрушает созревающих клеток, и показатели крови поддерживаются на уровне, близком к норме, около 2 недель.
Картина крови при цитостатической болезни характеризуется закономерным уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов, нередко отмечается и анемия. Лейкопения выражается в снижении уровня всех клеток — гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов — и может достигать очень низких цифр — 100 и менее клеток в 1 мкл. При этом единичные гранулоциты, как правило, в крови все-таки сохраняются. Тромбоцитопения также может быть очень глубокой — до нескольких тысяч тромбоцитов в 1 мкл. Вместе с тем различные цитостатические препараты неодинаково подавляют нормальное кроветворение в целом: циклофосфан, винкристин в терапевтических дозах мало угнетают тромбоцитопоэз в противоположность рубоми- цину и метотрексату.
Отсутствие гранулоцитов приводит к развитию септицемии с высоким подъемом температуры тела, появлению выраженных симптомов интоксикации, а также проливных потов без местных очагов воспаления. Одним из наиболее частых осложнений агранулоцитоза становится пневмония с очень скудной симптоматикой: сухой кашель, одышка, посинение, ограниченный участок бронхиального дыхания. В отдельных случаях и рентгенологически определить очаг воспаления в легких не удается. Появление гранулоцитов ведет к ослаблению интоксикации, но иногда и к усилению физикальных признаков пневмонии.
В прежние годы важнейшим инфекционным осложнением агранулоцитоза была ангина. В настоящее время, по всей видимости, в связи с широким применением антибактериальных препаратов, подавляющих стрептококк, данное осложнение стало встречаться гораздо реже и, как правило, не отличается особенной тяжестью течения и в редких случаях ведет к обширным некрозам.
Параллельно с агранулоцитозом развивается и тромбоцитопения, хотя нередко падение тромбоцитов до критических цифр, равно как и их подъем, опережает динамику лейкоцитов на 1—2 дня.
Понятие о критическом уровне тромбоцитов определенно: опасного геморрагического синдрома при уровне тромбоцитов выше 2 х 104 (20 000) в 1 мкл обычно не развивается. Эту цифру считают условно критической. Вместе с тем у многих больных с апластической анемией уровень тромбоцитов может многие месяцы, а при аутоиммунной тромбоцитопении — годы, оставаться на более низких цифрах без выраженной кровоточивости. При цитостатической болезни кровоточивость определяется не только глубиной тромбоцитопении, но и ее продолжительностью.
Могут наблюдаться желудочно-кишечные, носовые кровотечения, кровоизлияния в мозг. На высоте болезни тромбоциты нередко снижаются до критических цифр, иногда до нуля, ретикулоциты в крови в периоде миелотоксического агранулоцитоза не определяются.
Продолжительность агранулоцитоза (панцитопении) обычно не превышает 1—2 недель. Однако при передозировке мие- лосана, хлорбутина, при обычных дозах сарколизина у больных с почечной недостаточностью продолжительность глубокой цитопении может быть существенно больше.
Выход из цитостатической миелодепрессии сопровождается нарастанием числа тромбоцитов и лейкоцитов, появлением молодых форм, увеличением процента ретикулоцитов. Выход из лейко- и тромбоцитопении происходит обычно постепенно в течение нескольких дней; клиническое разрешение осложнений цитопении (инфекции, кровотечения) наступает обычно несколько раньше нормализации гематологических показателей.
Одним из самых грозных и до недавнего времени часто смертельных проявлений цитостатической болезни является некротическая энтеропатия. При лейкозах частота некротической энтеропатии достигает 25%. Известно 4 морфологических типа этого осложнения.
Тип I — ишемический энтероколит (или псевдомембранозная энтеропатия) проявляется ограниченным некрозом слизистой оболочки кишечника, как правило, тонкого. Некроз развивается вследствие ишемии, обусловленной нарушением центральной гемодинамики и микроциркуляторными расстройствами при шоке любого генеза.
Тип II — язвенно-некротическая энтеропатия тонкого и толстого кишечника (как правило, дистального отдела тонкого кишечника и восходящего отдела толстого). Кроме множественных распространенных эрозий слизистой оболочки, отмечаются значительное утолщение всей стенки кишечника из-за отека (часто геморрагического) и распространение некроза до серозного слоя, возможно гнойное воспаление брюшины. Особенностью этого типа некротической энтеропатии является локализация поражений в отделах кишечника с развитым лимфатическим аппаратом. При лейкозах в основе энтеропатии данного типа может лежать лейкемическая пролиферация в лимфатических структурах кишечника.
Тип III — геморрагическая некротическая энтеропатия — кровоизлияние в стенку тонкого и толстого кишечника со вторичным инфицированием кишечной флорой и развитием язвенно-некротических изменений, сходных с таковыми при энтеропатии типа II.
Тип IV — язвенно-некротические изменения ротовой полости, слизистой оболочки глотки и пищевода, прямой кишки, а также заднего прохода и влагалища. По Amromin, одним из главных предрасполагающих факторов служит механическое повреждение слизистой оболочки. Кроме того, эти области наиболее часто поражаются грибами.
Распространенная энтеропатия, особенно типов II и III, неизбежно ведет к размножению и расселению кишечной флоры, что у больных агранулоцитозом дает, как правило, грам- отрицательную септицемию с развитием эндотоксинового шока.
Клиническая картина некротической энтеропатии в условиях агранулоцитоза имеет ряд особенностей. Клинические и анатомические нарушения не совпадают. Один из первых симптомов — повышение температуры, затем появляется или понос, или кашицеобразный стул, или запор. Часто отмечаются умеренное вздутие живота и боль, обычно сильная, схваткообразная, чаще всего в области подвздошной кишки, сопровождающаяся напряжением брюшной стенки и симптомами раздражения брюшины. Особые трудности в диагностике брюшных катастроф (прежде всего прободений язв кишечника) у больных с некротической энтеропатией возникают тогда, когда они принимают преднизолон, который противопоказан при цитостатической болезни. На фоне действия преднизолона ранняя диагностика развивающегося перитонита становится невозможной, так как все болевые симптомы теряют выразительность, и даже перистальтика кишечника сохраняется довольно долго, хотя и становится вялой.
Объективно первичными симптомами некротической энтеропатии являются плеск, урчание и болезненность при ощупывании подвздошной области. В это время язык обложен и суховат. Прогрессирующие признаки раздражения брюшины, исчезновение перистальтики кишечника, обнаружение выпота в брюшную полость, появление сухости языка служат показаниями к лапаротомии, так как являются угрозой прободения или симптомами уже сформировавшегося прободения.
У больных появляется внезапная резкая боль в животе, сопровождающаяся острой сосудистой недостаточностью и появлением симптомов раздражения брюшины, достаточно характерная для прободения язвы кишечника. Продолжительность некротической энтеропатии в условиях современного лечения не превышает 1—1,5 недель и, как правило, заканчивается выздоровлением.
Выпадение волос очень часто бывает при цитостатической болезни и служит ценным признаком цитостатического происхождения всех остальных симптомов, что иногда важно в экспертных ситуациях.
Довольно опасное проявление цитостатической болезни — гепатит. Он возникает обычно при применении циклофосфа- на, 6-меркаптопурина, метотрексата, рубомицина и начинается без продромального периода — возникают желтуха при стабильном самочувствии, умеренное увеличение печени, повышение количества ферментов, высокая щелочная фосфатаза при сравнительно невысокой билирубинемии (главным образом, за счет прямого билирубина). Можно полагать, что при тщательном контроле за трансаминазами и щелочной фосфатазой цитостатический гепатит будет выявляться гораздо чаще, так как обнаруживаются обычно лишь случаи с желтухой, которая бывает непродолжительной, а повышение уровня транс- аминаз нередко задерживается на много недель. Исчезновение желтухи, нормализация размеров печени и уровня трансаминаз свидетельствуют о ликвидации гепатита и возможности продолжать цитостатическую терапию, если необходимо.
Профилактика и лечение инфекционных осложнений
Для предупреждения инфекционных осложнений цитостатической болезни сразу при падении гранулоцитов и тромбоцитов до критического уровня больных госпитализируют в специальный изолятор.
Палату-изолятор во время пребывания в ней больного в течение суток (исключая ночное время) облучают ультрафиолетовыми лампами, подвешенными на стенках палаты на уровне 2 м от пола. При этом нижняя лампа вынимается и облучение осуществляется только с помощью верхней лампы, экранированной снизу щитком. В случае появления запаха озона лампы на время выключают, палату проветривают. Пол, стены, оборудование палаты ежедневно протирают антисептическим раствором (диацид, роккал или 1%-ный раствор хлорамина). Больного ежедневно переодевают в стерильное белье и меняют белье на постели, ежедневно его обмывают (или обтирают, если состояние тяжелое) антисептическим раствором. Персонал должен входить в палату в масках, бахилах и шапочках, предварительно вымыв руки антисептическим раствором. Содержание больных с агранулоцитозом в асептическом изоляторе с ультрафиолетовыми лампами приблизительно в 10 раз снижает частоту инфекций верхних дыхательных путей и легких.
Система противоинфекционных мероприятий включает не только борьбу с внешней инфекцией, но и подавление патогенной и условно патогенной внутренней флоры. Прежде всего это лечение пищеварительного тракта с использованием антибиотиков, не подвергающихся абсорбции. Они входят в состав программы интенсивной терапии острых лейкозов, хронического миелолейкоза, ведения больных, которым трансплантируется костный мозг. Для лечения желудочно-кишечного тракта эффективен бисептол (суточная доза составляет 3 г в 3 приема). При современной программной терапии острого лейкоза он позволил повысить число улучшений при нелимфобластных формах до 68%.
Эффективной оказывается даже частичная санация желудочно-кишечного тракта, рассчитанная на подавление грам- отрицательной аэробной флоры (кишечная палочка, синегнойная палочка) и грибов и не направленная против анаэробов. Для этой цели используются следующие схемы: бисептол по

3. г/сут, полимиксин В по 0,4 г/сут и амфотерицин В по 2 г/сут; налидиксовая кислота по 100 мг/кг в день, полимиксин В по 10 мг/кг в день и амфотерицин В по 2 г/сут.

Больным с агранулоцитозом назначают щадящую диету без консервированных продуктов и избытка клетчатки, а также блюд, ранее провоцировавших диспепсию у данного больного. Не следует назначать рацион с высокой энергетической ценностью, вполне достаточно 2000 ккал. В целях полного очищения желудочно-кишечного тракта от флоры пища стерилизуется в скороварках, при частичной санации необходимости в этом нет.
При повышении температуры до 38—39 °С или обнаружении очагов инфекции — пневмония, инфильтраты в мягких тканях, энтерит — необходимо тщательно определить размеры очага инфекции, взять отделяемое из него для посева, начать ежедневные посевы крови и мочи; сделать рентгенограмму грудной клетки и в тот же день начать лечение антибиотиками широкого спектра, нистатином (до 6—10 млн ЕД/сут).
В период агранулоцитоза, как и при глубокой тромбоцитопении, подкожные и внутримышечные инъекции отменяют, все препараты вводят внутривенно или внутрь.
При высокой температуре до выявления возбудителей инфекционного процесса либо очага инфекции, что является проявлением септицемии, проводят лечение антибактериальными препаратами, обладающими широким спектром действия, по одной из следующих схем.

1. Пенициллин в дозе 20 млн ЕД/сут в комбинации со стрептомицином в дозе 1 г/сут.
2. Канамицин в дозе 1 г/сут (максимальная доза не должна превышать 2 г/сут) в комбинации с ампициллином в дозе

4. г/сут и более, если имеется такая необходимость.

3. Цепорин в дозе 3 г/сут (максимальная доза в комбинации не должна превышать 4 г/сут), гентамицин в дозе 160 мг/сут (максимальная доза не должна превышать 240 мг/сут).
4. Рифадин (бенемицин) в дозе 450 мг/сут per os, линкоми- цин в дозе 2 г/сут.

Указанные выше суточные дозы антибактериальных препаратов (кроме рифадина) вводятся внутривенно за 2—3 инъекции. В случае точной идентификации возбудителя инфекционного процесса антибиотикотерапия становится строго определенной: вводят комбинацию тех антибактериальных препаратов, которые обладают эффективностью в отношении именно этой патогенной флоры.
При синегнойном сепсисе используют гентамицин (240 мг/сут) с карбенициллином (пиопеном) до 30 г/сут. Вместо гентамицина можно применять самостоятельно или в сочетании с карбенициллином тобрамицин по 80 мг 2—3 раза в сутки внутривенно, или амикацин по 150 мг 2—3 раза в сутки внутривенно, или диоксидин по 10 мг 2—3 раза в сутки внутривенно капельно.
При стафилококковом сепсисе вводят цепорин, линкоми- цин; при пневмококковом — пенициллин в максимальных дозах.
Посевы крови и мочи производят ежедневно. Очаг инфекции в мягких тканях наряду с общей антибиотикотерапией требует хирургического вмешательства, необходима ежедневная обработка раны при соблюдении всех правил асептики и повторных посевах отделяемого из раны.
При развитии некротической энтеропатии немедленно назначается полное голодание. К этому назначению необходимо относиться как к важнейшему компоненту терапии этой патологии: с того момента, как в практику лечения некротической энтеропатии был введен голод, смертельных исходов этой некогда крайне опасной патологии практически не стало. Если даже дежурный врач оценил процесс недостаточно точно и назначил полное голодание при повышении температуры, не связанной с некротической энтеропатией, или принял за нее боли в животе, обусловленные внекишечной патологией, никакого вреда больному 1—2-дневное голодание принести не может. Напротив, опоздание с назначением полного голодания может способствовать быстрому прогрессированию деструктивного процесса в желудочно-кишечном тракте. Голодание должно быть полным: ни соки, ни минеральные воды, ни чай не допустимы. Больному разрешают пить лишь кипяченую воду. Важно, чтобы вода не имела никакого вкуса, чтобы ничто не провоцировало желудочную, панкреатическую секрецию и отделение желчи. Ни холод, ни грелки на живот не используют. Никакие медикаменты внутрь в период голода не назначают, все препараты вводят только внутривенно.
Обычно уже через несколько часов голодания у больных наблюдается уменьшение болей в животе и урежение позывов при поносе. Само по себе начало некротической энтеропатии почти всегда сопровождается отсутствием аппетита, поэтому назначение голодания не вызывает тягостных ощущений у больных. Длительность голодания ограничивается временем прекращения всех симптомов некротической энтеропатии и обычно не превышает 7—10 дней. В некоторых случаях больные голодают около месяца.
Выход из голодания занимает приблизительно такое же время, как и сам период голодания; день за днем понемногу увеличивают сначала частоту приемов пищи, затем ее объем и наконец — энергетическую ценность. В первые дни дают только 300—400 мл воды и сыворотки от простокваши, а также 50—100 г творога или овсяной каши в 2—3 приема. Постепенно количество каши увеличивают, дают гречневую, манную, добавляют сырую капусту и морковь в виде салата, белковый омлет, простоквашу. Позже других блюд добавляют мясные, сначала фрикадельки, паровые котлеты. В последнюю очередь больному разрешают есть хлеб.
В случае некротических изменений в глотке, изъязвлений на слизистой оболочке рта стоматолог или отоларинголог должны ежедневно обрабатывать слизистые оболочки в следующем порядке: взятие мазков на посев, гигиеническое орошение или ополаскивание слизистых оболочек ротоглотки с использованием раствора перекиси водорода, полоскание рта и зева раствором грамицидина раз в сутки (5 мл препарата растворяют в 500 мл воды или 0,5%-ном растворе новокаина), смазывание изъязвлений облепиховым маслом, спиртовой вытяжкой прополиса или другим бактерицидным и дубящим веществом, полоскание свежим яблочным соком. В случае появления молочницы на слизистой оболочке рта применяют полоскания с гидрокарбонатом натрия и леворином, смазывают слизистую оболочку бурой с глицерином и нистатиновой мазью.
Одной из очень частых локализаций инфекции бывает промежность, прежде всего область заднего прохода. Для профилактики инфекции в этой области, где нередко в условиях гранулоцитопении нарушается целостность слизистой оболочки, необходимо ежедневное подмывание больного с мылом. В случае развития инфекции на раневую поверхность после промывания раствором фурацилина или слабым раствором грамицидина (5 мл грамицидина на 1000 мл воды) накладывают повязку с мазью Вишневского. Целесообразно вводить свечи с левомицетином. Для обезболивания применяют мазь с календулой, вводят в прямую кишку свечи с анестезином: в этом случае следует добиваться стула с помощью слабительных (ревень, растительное масло, сенна), но ни в коем случае не с помощью клизмы.