Ранее описывались наследственные формы патологии тромбоцитов, генетически связанные с другими аномалиями клеток крови, иммунитета, пигментного обмена, свертывающей системы крови, скелета.
К числу подобных форм также относят некоторые заболевания и синдромы, при которых дисфункция тромбоцитов сложна и не всегда однотипна, вследствие чего эти нарушения нельзя включить ни в одну из ранее описанных групп.
Синдром Вискотта—Олдрича — наследственное заболевание в виде сочетания геморрагического диатеза, обусловленного тромбоцитопатией и тромбоцитопенией, белковой, иммунной неполноценности, повышенной восприимчивости к инфекции и раннего (в грудном возрасте) появления экземы. Наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой (заболевание передают женщины, болеют только мальчики).
Геморрагический синдром проявляется рано, может преобладать в клинической картине и быть причиной смерти больных. Характерны кровоизлияния в кожу (мелкие кровоизлияния, синяки), кровотечения из слизистых оболочек, в том числе обильные желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг и его оболочки.
Кровоточивость обусловлена тромбоцитопенической тромбоцитопатией. Ее определяет тромбоцитопения, характеризующаяся сниженной продукцией кровяных пластинок в костном мозге, при этом количество тромбоцитов находится в пределах от 30 х 109/л до 140 х 109/л. Однако возможны периодические снижения данного показателя до 10—30 х 109/л.
Из приведенных данных видно, что дисфункция тромбоцитов при синдроме Вискотта—Олдрича наиболее близка к болезням нарушенного накопления или хранения, при этом она включает в себя черты и других видов патологии кровяных пластинок — нарушения «реакции освобождения» и сниженной адгезивности к субэндотелию и коллагену.
Прогноз заболевания обычно неблагоприятен.
Как правило, больные умирают в детском возрасте (чаще до 3 лет) вследствие кровотечений и кровоизлияний либо инфекционных заболеваний.
Кровотечения купируют переливанием тромбоцитной массы.
Эффект преднизолона и 2-аминокапроновой кислоты (0,2 г/кг) достаточно сомнителен и проблематичен, хотя они несколько ослабляют аллергические явления и в меньшей степени — кровоточивость. Удаление селезенки таким больным не показано, так как часто осложняется гнойно-септическими процессами.
Синдром Элерса—Данлоса — достаточно редкая врожденная аномалия соединительной ткани с повышенной эластичностью и растяжимостью кожи («резиновая» кожа) при одновременной ее тонкости, хрупкости и бархатистости, повышенной подвижностью суставов с легким возникновением вывихов, плохим заживлением ран (образование кальцинатов на месте травм) и появлением синяков и гематом при незначительной травме кожи.
При данном заболевании реже, но все же возможны и другие врожденные аномалии, особенно костные и глазные.
Кровотечения при синдроме Элерса—Данлоса обусловлены как изменениями химического состава и физических свойств соединительной ткани, так и патологией и дисфункцией тромбоцитов.
В соединительной ткани снижено содержание коллагена и коллагеновых волокон, изменены их свойства. Неполноценность самих тромбоцитов характеризуется нарушением «реакции освобождения». Важным также является снижение доступности фактора 3 тромбоцитов.
Несмотря на все эти нарушения, кровоточивость при синдроме Элерса—Данлоса выражена сравнительно слабо и обычно ограничивается синяками на месте легких ушибов. Геморрагический синдром в большинстве случаев не требует специального лечения.
Нарушения функции тромбоцитов при цианотических врожденных пороках сердца, как правило, непостоянны, у разных больных неоднородны, обусловлены не первичной патологией кровяных пластинок, а гипоксией, полиглобулией, повышенным размягчением клеток крови.
Время кровотечения у больных часто удлинено, а количество тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка всегда остаются нормальными. В кровяных пластинках отсутствует дефицит фермента глюкозо-6-фосфатаза, в связи с чем дисфункцию этих клеток нельзя поставить в прямую связь с основной ферментной аномалией. Об этом же говорит и то, что при парентеральном питании, устраняющем у больных ацидоз, повышенное содержание мочевой кислоты в моче и другие вторичные метаболические нарушения, дисфункция тромбоцитов резко ослабляется.
Кровоточивость при гликогенозах обусловливает синяки на коже, кровотечения из слизистых оболочек, а также после травм, удаления зубов, аденотомии и других хирургических вмешательств.
При синдроме Дауна описано нарушение накопления в тромбоцитах и транспорта серотонина.
Тромбоцитопатии при мезенхимальных дисплазиях сопровождаются большей неполноценностью микрососудов, чем кровяных пластинок, в связи с чем данное заболевание больше относится к геморрагическим вазопатиям.
Более подробно данное заболевание описывается в соответствующей главе, здесь следует отметить, что наиболее опасны формы заболевания, при которых дисфункция тромбоцитов сочетается с расширением сосудов и дефицитом фактора Вил- лебранда (нарушение синтеза в эндотелии дисплазированных сосудов). При этом заболевании, впервые описанном ученым Quick в 1967 г., наблюдаются крайне тяжелые, подчас смертельные кровотечения.
Приобретенные (симптоматические) тромбоцитопатии
Как правило, приобретенные формы патологии тромбоцитов характеризуются разнообразными функциональными нарушениями, обусловлены при этом достаточно сложным и неоднородным генезом.
Также данное заболевание характеризуется мозаичностью лабораторных признаков, которые обусловлены неодинаковыми сдвигами адгезивно-агрегационных, коагуляционных и ретрактильных свойств кровяных пластинок.
Характерным нарушением гемостаза при бластных кризах хронических миелолейкозов, а также при острых лейкозах является тромбоцитопения гипорегенераторного типа, комбинирующаяся с качественной неполноценностью мегакарио- цитов и тромбоцитов.
В большинстве случаев ранним симптомом, развивающимся до возникновения выраженной тромбоцитопении, является дисфункция тромбоцитов. При присоединении к клинической картине заболевания синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания вышеперечисленные нарушения значительно усиливаются.
Основной причиной дисфункции тромбоцитов при лейкозах является аномальность мегакариоцитов, возникающая под влиянием бластного окружения.
Геморрагический синдром, обусловленный дисфункцией тромбоцитов, при лейкозах резко усугубляется тромбоцитопе- нией.
Особо опасны для больных обильные маточные кровотечения, быстро приводящие к анемиям, и кровоизлияния в мозг и его оболочки.
Иногда пытаются остановить маточные кровотечения путем срыва менструального цикла большими дозами синтетических прогестинов, которые трансформируют эту тромбоцитопатическую кровоточивость в тяжелый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови либо в тромботический процесс.
О синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания врач подозревает при резком усилении геморрагических явлений, возникновении больших гематом и обильных желудочно-кишечных кровотечений, внезапном резком падении числа тромбоцитов в крови, присоединении глубоких коагуляционных нарушений.
При лейкозах развитие синдрома предупреждают переливанием реополиглюкина, назначением трентала и а-адрено- блокаторов.
В основе геморрагических явлений, наблюдающихся у 7—15% больных миеломной болезнью и у 36—40% больных макроглобулинемией Вальденстрема, существенную роль играет дисфункция тромбоцитов, обусловленная в основном не самостоятельной патологией этих клеток, а «окутыванием» их макроглобулинами. Вследствие этого нарушаются как различные виды агрегации, так и участие в свертывании крови фактора 3 кровяных пластинок. К этому может присоединиться тромбоцитопения, развивающаяся раньше и чаще при макро- глобулинемии Вальденстрема и значительно реже — при миеломной болезни в ее терминальном периоде.
Выраженность дисфункции тромбоцитов и геморрагического синдрома зависит от концентрации иммуноглобулинов, их класса, изменений вязкости плазмы, наличия или отсутствия тромбоцитопении и сопутствующих нарушений свертывания крови.
При синдроме повышенной вязкости и криоглобулинемии геморрагические явления нередко сочетаются с тромбозами, нарушениями микроциркуляции (синдром Рейно), диссеминированным внутрисосудистым свертыванием.
Симптоматические белковые сдвиги, наблюдающиеся у части больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, нефритом, циррозом печени, гематосаркомами и другими заболеваниями, также могут сопровождаться дис- протеинемической тромбоцитопатией.
Витамин В12-дефицитная анемия характеризуется не только гипорегенераторной тромбоцитопенией. Удлинение времени кровотечения может обгонять уровень тромбоцитопении. Заместительная терапия витамином В12 устраняет все эти нарушения.
Геморрагический синдром, развивающийся у больных с уремией, связан с качественной неполноценностью кровяных пластинок и тромбоцитопенией.
Все изменения вторичны и почти полностью устраняются при эффективном гемодиализе.
При заболеваниях печени, особенно сочетающихся с синдромом портальной гипертензии, наблюдается вторичная дисфункция тромбоцитов, преимущественно с нарушением коллаген- и АДФ-агрегации.
Эти нарушения усиливаются и приобретают новые качественные особенности при желтухе и печеночной диспротеине- мии, особенно сопровождающейся появлением в плазме парапротеинов.
В случае одновременного повышения содержания в крови фактора 4 и продуктов фибринолиза, а также при присоединении положительного этанолового теста следует заподозрить диссеминированное внутрисосудистое свертывание, что приводит к еще большему ингибированию функции кровяных пластинок.
При синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, а также при первичной и медикаментозной активации фибринолиза развивается выраженная гипофункция кровяных пластинок вследствие ингибирующего влияния продуктов ферментного расщепления фибриногена и фибрина.
При диссеминированном внутрисосудистом свертывании этому предшествуют интенсивная агрегация тромбоцитов и более или менее выраженная их убыль в сгустки, обусловленная действием тромбина, а затем растворимых фибрин- мономерных комплексов.
При развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания нарушение агрегации тромбоцитов комбинируется с выраженными коагуляционными сдвигами, а также тромбоцитопенией.
При гипотиреозе, как спонтанном, так и после полного или частичного удаления щитовидной железы, снижается агрега- ционная функция тромбоцитов, у части больных с легкой кровоточивостью — мелкими кровоизлияниями, синяками, десневыми и носовыми кровотечениями.
Дисфункции тромбоцитов, связанные с лекарственными и токсическими воздействиями, чрезвычайно многочисленны и разнообразны по происхождению.
Достаточно часто в развитии тромбоцитопатии имеют место антиагрегатные свойства нестероидных противовоспалительных препаратов — ацетилсалициловой кислоты, пиразолоновых производных, бутазолидинов, индометацина, бруфе- на, вольтарена.
Из вышеперечисленных наиболее мощным действием обладает ацетилсалициловая кислота: через 2 ч после однократного ее приема в дозе от 0,65 до 2 г у многих людей с исходно нормальным гемостазом значительно удлиняется время кровотечения.
Такое действие на тромбоциты стабильно и проходит лишь через 4—6 дней после приема препарата, когда значительная часть поврежденных ацетилсалициловой кислотой тромбоцитов сменится вновь образовавшимися в костном мозге.
Механизм влияния ацетилсалициловой кислоты на тромбоциты сложен. Дисфункция тромбоцитов связана в основном с блокадой аденилат-циклазной системы, нарушением синтеза тромбоксана и срывом реакции освобождения.
Другие противовоспалительные средства — бутазолидины, индометацин, вольтарен — вызывают сходные нарушения агрегации и реакции освобождения, но медленнее и при многократном приеме больших доз; их эффект устраняется быстрее, чем ацетилсалициловой кислоты.
Интенсивно ингибируют агрегацию и «реакцию освобождения» фенопрофен, хлорохин (делагил), бигумаль и их производные.
Хорошо изучено также ингибирующее влияние на функцию тромбоцитов пирамидино-пиримидиновых препаратов, из которых наиболее широкое применение получил дипиридамол (курантил). Еще более мощным действием обладает трентал.
Папаверин, интенсаин, эуфиллин также несколько ослабляют агрегацию кровяных пластинок.
Существенно нарушает адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов фуросемид, но этот эффект проявляется лишь при очень больших концентрациях препарата в плазме.
Агрегация тромбоцитов снижается при воздействии аи в-адреноблокаторов. Эти нарушения не имеют существенного клинического значения, поскольку становятся заметными лишь при очень больших (токсических) дозах препаратов.
Несколько ингибируют функцию тромбоцитов антисклеротические препараты клофибрат (мисклерон), производные никотиновой кислоты, а также пиридинолкарбамат (ангинин).
Большие дозы пенициллина (более 20 млн ЕД/сут) вызывают не только нарушение функции тромбоцитов, но и кровоточивость; еще больше выражено это действие у полусинтетического антибиотика карбенициллина.
Противоречивы данные о влиянии антикоагулянтов на функциональные свойства тромбоцитов. Согласно данным Roubal препарат варфарин снижает агрегацию тромбоцитов, но в очень высоких концентрациях, недопустимых при лечении больных (соответственно 750 и 3000 мкг/мл).
Выраженным антитромботическим и антиагрегантным действием обладают декстран и некоторые другие кровезаменители.
АДФ-агрегация тромбоцитов снижается под влиянием средств, используемых для наркоза, — эфира, циклопропана, закиси азота, фенобарбитала. Мощным, но кратковременно действующим ингибитором всех основных видов агрегации кровяных пластинок является алкоголь. Из пищевых факторов заслуживает упоминания уксус, который действует на функцию тромбоцитов сходно с ацетилсалициловой кислотой, но более кратковременно.
Многие препараты цитостатического действия снижают слипающую функцию кровяных пластинок, но при успешном лечении лейкозов наблюдается обратный эффект — улучшение этих показателей по мере ограничения опухолевого процесса. Высокоактивными ингибиторами гемостатической функции тромбоцитов являются аденозин, цАМФ, простациклин.
Способность лекарственных средств, некоторых пищевых продуктов и токсинов изменять слипающую функцию тромбоцитов всегда следует учитывать при обследовании больных тромбоцитопатией, предупреждении обострений геморрагического синдрома. У больных с разными нарушениями в системе гемостаза (в том числе и коагуляционными) возможно резкое усиление кровоточивости даже после однократного приема ацетилсалициловой кислоты или бруфена. Такие тяжелые обострения наблюдаются не только при тромбоцитопатиях, но и при гемофилии, болезни Виллебранда, дефиците факторов протромбинового комплекса.