ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНЫХ И МЕСТНЫХ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ 

 
Основная особенность беременности заключается в том, что плод по отношению к матери является генетически наполовину чужеродным организмом, который до положенного срока не отторгается. Ал- логенность (чужеродность) плода заключается в том, что все клетки содержат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов матери, гаплоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) до зрелого плода в наполовину чужеродном организме матери осуществляется за счет супрессорного механизма, который развивается с первых часов после зачатия и действует до развития родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной системе матери осуществлять иммунную атаку на плод с целью отторжения на всех этапах его развития (зигота, морула, бластоциста, трофобласт, созревающий плод).
Развивающаяся после зачатия супрессия многофакторна и формируется как за счет продуктов эндокринной системы (чего не происходит у реципиента аллогенного трансплантата), так и за счет определенных изменений системных и местных иммунных реакций. Для лучшего понимания механизмов, защищающих зиготу, а затем плод от влияния со стороны иммунной системы матери, рассмотрим их эволюцию в процессе беременности.
Само оплодотворение имеет под собой иммунную природу. Впервые мысль о том, что феномен оплодотворения есть реакция антиген — антитело, высказал F. R. Lillie в 1912 г. В настоящее время известно, что сперматозоид, наряду с другими многочисленными антигенами, наделен антигеном МА-1, который открывается при капацитации на внутренней поверхности супрануклеарной мембраны акросомы сперматозоида. На блестящей оболочке яйцеклетки для этого антигена имеется специфический рецептор. Пенетрация сперматозоида в яйцеклетку происходит в области прозрачной зоны (см. ниже). На яйцеклетке есть молекулы адгезии, которые "удерживают" сперматозоид во время контакта и способствуют фертилизации, т. е. оплодотворению. Выраженность экспрессии специфического рецептора к антигену МА-1 непостоянна и зависит от многих факторов: эндогенные белки могут блокировать этот рецептор, различные ферменты — удалять ("снимать") его, стрессовые факторы — подавлять его экспрессию.
Какие же иммунные механизмы создают условия для выживания и нормального развития оплодотворенной яйцеклетки, а затем и плода, являющегося наполовину несовместимым с организмом матери (полуаллогенный трансплантат)?
Естественная толерантность женщины к сперматозоидам и бластоцисте обеспечивается отсутствием (возможно, блокировкой) трансплантационных антигенов на гаметах (половых клетках), иммуносупрессивным влиянием семенной плазмы, а также местными супрессорными факторами в женских половых путях (присутствие на слизистой оболочке Т-лимфоцитов-супрессоров, а также макрофагов с генетически детерминированной сниженной функциональной активностью).
Зигота (оплодотворенная яйцеклетка) защищена от клеточного иммунного ответа матери прозрачной зоной (zona pellucida), которая, как и гаметы, лишена молекул HLA. Не выявлены они и в последующие стадии деления оплодотворенной яйцеклетки (морула, бластоциста) вплоть до имплантации последней на 5—6-й день после оплодотворения в гормонально подготовленную матку.
Однако доказано, что в норме женщина в процессе интимной жизни всегда сенсибилизируется молекулами HLA-гаплотипа партнера вследствие наличия в эякуляте некоторого количества лейкоцитов и лимфоцитов, на которых экспрессированы эти антигены, а также благодаря молекулам HLA, сорбированным на сперматозоиде.
Решающее значение в изосенсибилизации партнерши антигенным материалом мужчины придается растворенному в эякуляте трофоб- ласт-лимфоцитперекрестному антигену — TLX. До настоящего времени известны всего 4 группы этого антигена. Одни его эпитопы сходны с HLA, другие — соответствуют таковым специфического антигена трофобласта (Трф) человека.
Оплодотворение, а затем имплантация бластоцисты и дальнейшее развитие плода происходят на определенном гормональном фоне. Сама овуляция сопровождается пиком в крови и биологических субстратах половых гормонов — эстрогенов и гестагенов. Сразу же после зачатия начинается гормональная подготовка матки к имплантации плодного яйца. Это осуществляется за счет прогестерона, фактора, способствующего имплантации, бластокинина, белка ранней фазы беременности. Реагируя на эти белки благодаря наличию рецепторов к некоторым из них, например, к белку ранней фазы беременности, Т-лимфоциты (CD8+) активируются и проявляют супрессорную активность. Таким образом, гормональные факторы способствуют развитию иммуносупрессии, поддерживая толерантность матери к формирующемуся трофобласту.
Активные процессы, направленные на локальную иммуносупрессию, осуществляются в течение всей беременности (до последних недель) в фетоплацентарном комплексе. Реализуются они посредством продукции лимфоцитами, находящимися в плаценте, ИЛ-10 и других цитокинов. Эти вещества играют важнейшую роль, способствуя синтезу факторов роста плаценты, таких как колониестимулирующий фактор (CSF-I) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Кроме того, продуцируемый локально в плаценте фактор TGF6eTa оказывает мощный иммуносупрессивный эффект на ЕК-клетки, снижая их потенциал как возможных реализаторов выкидыша.
Как видно, в организме здоровой женщины существует генетически запрограмированный иммунный механизм, обеспечивающий снижение иммунных реакций к сперматозоидам, зиготе, имплантированной бластоцисте и эмбриону.
Иммунологическое равновесие между матерью и плодом обеспечивает плацента. Она выполняет несколько функций.
Основные из них:
  1. Обменная, или транспортная. Заключается в транспорте к плоду IgG (всех 4 подклассов), доставке в кровяное русло матери продуцируемого плодом альфафетопротеина — белка с мощной^ иммуносупрессивной активностью, эстрогенов и глюкокортикоидов, синтезируемых надпочечниками плода, клеток трофобласта, а также лейкоцитов и эритроцитов плода.
  2. Барьерная функция. Заключается в предохранении эмбриона от вредных воздействий со стороны организма матери. Прежде всего это сорбция анти-НЬА-антител, направленных к отцовскому HLA-гапло- типу, которые не проявляют цитотоксической активности по отношению к трофобласту благодаря инактивации СЗ-конвертазы системы комплемента.
  3. Иммунорегуляторная функция. Осуществляется путем синтеза in situ гормонов с иммуносупрессивной активностью, необходимых для поддержания иммунологического равновесия в системе мать — плод. Помимо отмеченных выше интерлейкинов и цитокинов, следует отметить простагландин Е2 (ПГЕ2), хорионический гонадотропин (ХГ) и трофобластический бета 1-гликопротеин. ПГЕ2 начинает продуцироваться с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на становление супрессорного механизма, ингибируя активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах. ХГ осуществляет локальную иммуносупрессию, способствуя формированию толерантности к зиготе сразу же после оплодотворения. Это осуществляется ингибицией хорионическим гонадотропином функции макрофагов путем подавления кис- лородзависимого метаболизма, процессинга и презентации антигенов.

При беременности определенные изменения претерпевает также и системный иммунитет. Происходит перестройка иммунорегуляторного звена клеток в сторону увеличения числа Т-супрессоров и уменьшения иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Это проявляется уже к концу . I триместра беременности и наблюдается до последних ее недель. Супрессорный механизм имеет специфический характер, т. е. направлен преимущественно против продуктов отцовского HLA-гаплотипа, а не против инфекционных агентов. Угнетающее влияние на системный иммунитет оказывает хорионический гонадотропин, так как лимфоциты периферической крови несут рецептор к этому гормону. Этим во многом можно объяснить уменьшение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров в процессе беременности. Характерно, что максимальному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации хорионического гонадотропина в крови. Неполноценность этого механизма супрессии наблюдается при спонтанных абортах у женщин с
привычным невынашиванием. У них ИРИ соответствует уровню у здоровых небеременных женщин, и это рассматривается как один из факторов риска патологии беременности.
Фетоплацентарный комплекс также продуцирует стероиды и плацентарный лактоген, которые содействуют максимальному повышению числа Т-супрессоров в 3-м триместре беременности.
Указанные гормоны способствуют созданию супрессорной доминанты в сроке 8—32 недель беременности. Отмена супрессивного влияния Т-клеток начинается с 37-й недели, сопровождаясь повышением хелперного эффекта перед родами.
Вышеизложенное свидетельствует о важнейшей роли гормональных механизмов в становлении толерантности матери к плоду. Существует несколько механизмов иммунного характера, участвующих в этом процессе.
Первый механизм — отсутствие повреждающего влияния на плод HLA-антител, синтезируемых матерью в результате иммунизации отцовским HLA-гаплотипом. Окончательно природа этой изосенсибилизации не выяснена.
В настоящее время принято считать, что на клетках трофобласта не представлены классические молекулы HLA ни I, ни II класса. Это обеспечивает его "недосягаемость" для иммунной системы матери. Между тем анти-НЬА-антитела обнаруживаются у 20% первично и у 80% повторно беременных женщин. В определенной мере они формируются в результате стимулов, указанных выше. Однако в норме, вне зависимости от уровня в крови матери анти-НЬА-антител, они не оказывают на плацентарную ткань цитотоксического эффекта. Это, как указано выше, обусловлено присутствием на поверхности трофобласта факторов, инактивирующих СЗ-конвертазу. Благодаря этому система комплемента не активируется и цитотоксическое действие анти- НЬА-антител не реализуется.
Второй механизм защиты обусловлен характерной особенностью трофобласта, которая заключается в экспрессии на его клетках молекул ''неклассического'' HLA-Gлокуса. Эти молекулы не представлены - на других клетках организма. Антигенам, кодируемым HLA-G локусом, отводится важная роль во взаимодействии между плодом и матерью в связи с тем, что молекулы HLA-G ингибируют рецепторы естественных киллеров (ЕК-клеток). Эти клетки в большом количестве представлены в плацентарной ткани. Если бы не существовало такого механизма, ЕК оказали бы киллинговый эффект по отношению к тро- фобласту. Вероятно, ЕК играют ведущую роль при отторжении плаценты в родах.
Третий механизм защиты иммунного характера обусловлен синтезом у беременной IgG-антител против специфического антигена тро- фобласта. Эти антитела продуцируются в процессе распознавания антигена TLX (см. выше) и накапливаются по мере формирования и роста плаценты. Они относятся к блокирующим антителам класса IgGI и реагируют с антигенными детерминантами клеток трофобласта, не повреждая его, а предохраняя от иммунных реакций со стороны матери. Этот механизм является важнейшим элементом во взаимоотношениях в системе мать — плод и основан на различиях партнеров по лимфоцитарным антигенам. Другими словами, в случае недостаточного различия ПО HLA, сенсибилизация беременной к TLX не будет достаточной и блокирующий механизм за счет IgGI не будет эффективным. Ниже перечислены факторы, способствующие развитию иммуносупрессии при нормальной беременности.
Факторы иммуносупрессии при нормальной беременности
  1. Белок ранней фазы беременности, "включающий" функцию Т-лимфоцитов- супрессоров.
  2. Антиген TLX, сенсибилизация к которому создает необходимый фон для развития механизмов супрессии.
  3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов системы HLA класса I, препятствующее созреванию трофобластспецифических Т-киллеров.
  4. Наличие на трофобласте антигенов HLA локуса G, способствующее:

а)              созреванию Т-супрессоров;
б)              подавлению функции ЕК-клеток.              .
  1. Регуляторная роль ЕК-клеток, способствующая реализации процессов пла- центации.
  2. Супрессия функции макрофагов.
  3. Барьерная функция плаценты.
  4. Роль плаценты как сорбента анти-НЬА-антител.
  5. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к созданию локальной иммуносупрессии за счет:

а)              хорионического гонадотропина;              .
б)              плацентарного лактогена;
в)              трофобластического бета-1-гликопротеина;
г)              прогестерониндуцированного фактора, который:
  • подавляет функцию ЕК-клеток;
  • подавляет продукцию альфа-опухольнекротизирующего фактора (ОНФ);
  • усиливает функцию Т-хелперов 2-го типа;
  • повышает продукцию: глюкокортикоидов; трансформирующего фактора роста бета (TGFbeta); ПГЕ2.
  1. Онкофетальный альфа-фетопротеин, обладающий мощным иммуносупрессивным потенциалом.
  2. Усиление функции Т-хелперов 2-го типа, приводящее к повышенной продукции:              ¦

а)              интерлейкина 4;
б)              интерлейкина 10.
в)              нецитотоксического Ig Gl.
  1. Снижение функции Т-хелперов 1-го типа, характеризующееся уменьшением продукции:

а)              интерлейкина 2;
б)              гамма-интерферона;
в)              альфа-ОНФ;
г)              цитотоксических Ig G2a.
Из числа перечисленных факторов, способствующих развитию иммуносупрессии при нормальной беременности, можно вычленить следующие основные, выработавшиеся в процессе эволюции для защиты полуаллогенного плода от иммунной системы матери:
  1. Отсутствие на клетках трофобласта классических антигенов системы HLA класса I и II;
  2. Сдвиг функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток
  1. го типа;
  1. Иммунорегуляторная роль плаценты, обеспечивающая своеобразный иммуносупрессивный фон в организме матери.

Срыв толерантности к сперматозоидам, бластоцисте и плоду возникает либо на основе гормональных нарушений, проявляющихся прежде всего дисбалансом соотношения эстрогены/гестагены, либо вследствие вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний, активирующих реакции местного и системного иммунитета с участием Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. Чаще всего эти процессы протекают параллельно.
Активация Т-хелперов 1-го типа приводит к продукции провоспалительных цитокинов и нарушению эндокринно-иммунных взаимосвязей in situ в системе мать — плод. Известно, что Т-хелперы 1-го типа, активируя В-лимфоциты, способствуют синтезу цитотоксических IgG2, оказывающих цитопатогенный эффект на клетки трофобласта; Т-хел- перы 2-го типа, наоборот, способствуют синтезу блокирующих IgGI. Таким образом, развитие иммунной реакции при воспалительных процессах с активацией Т-хелперов 1-го типа препятствует становлению одного из основных, рассмотренных выше, механизмов, защищающих плод от иммунной системы матери. 

Источник: Г. Н. Дранник, «КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ и АЛЛЕРГОЛОГИЯ» 1999

А так же в разделе «ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНЫХ И МЕСТНЫХ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ  »