Печень является органом, в котором происходят метаболизм и детоксикация большинства лекарственных препаратов и химических веществ, которые вызывают ее повреждение посредством прямого токсического действия на генатоциты, образования активных метаболитов, активации иммунных механизмов.
Прием лекарств может индуцировать в печени следующие процессы: острый и хронический лекарственный гепатит, фиброз и цирроз органа, веноокклюзионную болезнь, пелиоз, опухолевые заболевания печени.
Острый лекарственный гепатит микроскопически характеризуется некрозом гепатоцитов преимущественно центральных отделов долек (3-й зоны ацинусов), которые по степени выраженности могут быть: зональными центролобулярными, мосто- видными и сливными; диффузной портальной и внутридолько- вой инфильтрацией стромы нейтрофилами, макрофагами, лимфоцитами, эозинофилами; появлением телец Каунсилмена; диффузной гидропической (баллонной) дистрофией; очаговой мелкокапельной жировой дистрофией гепатоцитов; выраженной гипертрофией и гиперплазией клеток Купфера, в цитоплазме которых могут определяться гранулы липофусцина и гемосидерина.
В зависимости от характера лекарственных веществ морфологическая картина острого гепатита может иметь свои особенности, которых, однако, недостаточно для дифференциальной диагностики этиологии поражения печени. Так, для острого гепатита, вызванного приемом анальгетиков и противовоспалительных препаратов, характерны выраженные дистрофические и некротические изменения гепатоцитов, расширение синусоидов, наличием большого числа клеток Купфера, содержащих бурый пигмент. Для больных, получавших психофармакологические средства, наиболее типичные изменения — стеатоз гепатоцитов, расширение синусоидов, увеличение удельного объема клеток Купфера. Лечение депрессаном может сопровождаться развитием эозинофильного холангиолита. Острый гепатит, обусловленный приемом препаратов, содержащих соли золота, характеризуется стеатозом гепатоцитов и холестазом.
В качестве особой формы острого лекарственного гепатита рассматривается холестатический гепатит, который встречается в 11% случаев острого лекарственного гепатита обычно после приема транквилизаторов, антибиотиков, сульфаниламидов, пероральных гипогликемических препаратов. При нем, кроме описанных выше изменений в цитоплазме гепатоцитов и клеток Купфера, обнаруживаются капли желчи.
Хронический лекарственный гепатит связан с длительным приемом медикаментов и(или) особенностями реакции на них организма пациента (считается, что он составляет 9% лекарственных ге- патопатий). Развивается при применении оксифенизатина, метилдо- фы, изониазида, ацетилсалициловой кислоты, антибиотиков и сульфаниламидов, пероральных контрацептивов и других препаратов.
Микроскопически характеризуется гидропической дистрофией и очаговым мелкокапельным ожирением гепатоцитов, мелкими фокусами некроза в центральных отделах долек; лимфомакрофагальными инфильтратами в портальных трактах и фокусах некроза; выраженной гипертрофией и гиперплазией клеток Куп- фера; наличием фиброза. Холестаз, как правило, отсутствует.
При длительном применении карбамазепина, фенилбутазона, аллопуринола, дифенилгидантоина, гидролазина, диазепама, сульфаниламидов и антибиотиков, в портальных трактах и внутри долек могут выявляться гранулемы, состоящие из макрофагов, эпителиоидных, гигантских многоядерных клеток. Казеозный некроз для этих гранулем не характерен.
Прием оксифенизатина, метилдофы, ацетилсалициловой кислоты, ацетаминофена, изониазида, нитрофурантоина, галотона, хлорпромазина, азатиоприна, метотрексата, квинидина, сульфаниламидов, кроме таких морфологических изменений, как выраженные перипортальные и внутридольковые некрозы, характеризуются выраженной воспалительной инфильтрацией портальных трактов иногда с формированием лимфоидных фолликулов.
При хроническом гепатите, возникшем вследствие употребления азатиоприна, метилдофы, галотона, развиваются выраженная гидропическая дистрофия гепатоцитов. Длительное лечение метотрексатом приводит к диффузной крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, вакуолизации их ядер. Для хронического гепатита, вызванного тетрациклином, особенно при внутривенном его введении, характерна диффузная мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов при отсутствии некротических изменений в центральных отделах долек. При длительном лечении ревматоидного артрита комбинацией противовоспалительных препаратов (бруфен, румалон, вольтарен, индометацин) обнаруживают диффузную гидропическую и очаговую крупнокапельную дистрофии, множество мелких внутридольковых некрозов, а также портальный, перипортальный и внутридольковый фиброз.
Диагностика лекарственного гепатита основывается на исключении серологических маркеров вирусной инфекции, так как ни клинически, ни морфологически эти поражения печени не отличаются от повреждения другой, в частности, вирусной этиологии. Определенную помощь в диагностическом процессе может оказать исчезновение признаков гепатита после отмены лекарственного препарата.
Фиброз печени развивается как вследствие хронического лекарственного гепатита, так и непосредственной активации звездчатых клеток, в частности, чрезмерными дозами ретинола. Для него характерно разрастание соединительной ткани как 1-й, так и в 3-й зонах ацинусов. Нарастание фиброза может привести к циррозу печени. Наиболее часто исходом в цирроз заканчиваются лекарственные повреждения печени, вызванные метотрексатом, изониазидом, оксифенизатином, метилдофой.
Веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда — Киари), характеризующаяся эндофлебитом и тромбозом мелких вен и ве- нул печени, возникает при использовании уретана, пероральных противозачаточных средств, тиогуанина, цитозин-арабинозида.
Пелиоз печени может развиваться при длительном применении анаболических стероидов и пероральных противозачаточных средств, особенно содержащих большое количество эстрогенов, характеризуется появлением в печени кист диаметром от 1 мм до 4 см, заполненных кровью и сообщающихся с синусоидами печени. Стенки кист составляют гепатоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты. Предполагают, что кисты являются аневризмоподобными расширениями синусоидов. Часто отмечается сочетание пелиоза с опухолями, вызванными теми же стероидными гормонами.
К опухолевым заболевания печени, развитие которых связывается с применением лекарственных препаратов, относят фокальную нодулярную гиперплазию, аденому печени (пероральные противозачаточные средства), гепатоцеллюлярный рак (описан у больных, которые в течение продолжительного времени использовали анаболические стероиды). Считается, что особенностью этих опухолей является достаточно доброкачественное течение, а также возможность регрессии опухоли после прекращения применения этих лекарственных препаратов.