Патологические изменения печени могут быть врожденными и приобретенными.
К врожденным относятся:
  • пороки развития желчевыводящих путей и сосудов (каверно- матоз воротной вены, артериопеченочная дисплазия и др.) печени;
  • изменения ферментных систем гепатоцитов, проявляющиеся нарушением метаболизма и развитием болезней «накопления» (гликогенозы, липидозы, гемохроматоз, холестеринозы, болезнь Вильсона — Коновалова и др.).

Развитие же большинства патологических процессов в печени, таких как гепатиты, холангиты, некоторые гепатозы, фиброз и цирроз органа, носит приобретенный характер и определяется результатом воздействия факторов физической, химической и биологической природы (наиболее значимыми для повреждения печени являются биологические агенты [вирусы, бактерии, гельминты], ге- патотоксические вещества [пестициды, ароматические углеводороды, хлор, этанол и его суррогаты, фенолы, соединения фосфора, соли тяжелых металлов, токсины растительного происхождения и др.]; лекарственные препараты [средства для наркоза, снотворные, психотропные, ненаркотические анальгетики, синтетические антидиабетические препараты, противотуберкулезные и противоп- ротозойные препараты, антибиотики, диуретики, антикоагулянты непрямого действия и др.]).
Повреждение печени может происходить первично (например, при вирусных гепатитах, интоксикациях) и вторично — при системных патологических процессах (туберкулез, сепсис, опухоли другой локализации).
Среди механизмов повреждающего действия выделяют прямые, обусловленные непосредственным повреждением структур клеток печени (токсины бледной поганки — аллотоксин и фал- лоидин, активные продукты метаболизма и ^модифицированные молекулы лекарственных препаратов, обычно липофильной природы, экзотоксины бактерий, РНК-вирусы), и непрямые:
  • иммуноопосредованные, связанные с изменением антигенной структуры клетки (вирусы гепатитов, лекарственные препараты и др.) или с появлением аутоантител (перекрестные реакции на вирусы гепатитов);
  • опосредованные нарушением гемодинамики в органе вследствие как системных (шок, сепсис), так и локальных патологических процессов (тромбозы, эмболии).

Длительность действия повреждающего фактора определяет в печени характер патологического процесса, который может быть острым (кратковременное действие, общая длительность реакции на повреждение до 6 мес) и хроническим (более 6 мес).
Результатом воздействия внешних факторов может быть частичное повреждение клеток органа, сопровождающееся, как правило, накоплением в печени веществ различной природы. Этот процесс в классической патологической анатомии описывается термином «дистрофия». Для патологии печени наиболее значимыми являются следующие варианты дистрофических процессов: зернистая, гидропическая, гиалиновокапельная, жировая дистрофии, накопление амилоида, липофусцина, билирубина, железа, меди. Другим исходом повреждения является гибель клеток органа: управляемая (апоптоз) или неуправляемая (некроз) их генетическим аппаратом.
Зернистая дистрофия. Микроскопическая диагностика основывается на обнаружении в цитоплазме гепатоцитов эозинофильных зерен.
Этиология. Причинами развития зернистой дистрофии могут быть любые воздействия на клетку, в первую очередь гипоксического, токсического и вирусного генеза.
Механизм возникновения — набухание митохондрий гепато- цитов вследствие нарушения функционирования K+-Na+-Hacoca.
Клиническое значение. Обнаружение признаков зернистой дистрофии является признаком воздействия на гепатоцит факторов гипоксического, токсического или вирусного генеза. После прекращения действия повреждающего фактора возможно восстановление структуры клетки.
Гидропическая дистрофия (вакуольная дегенерация). Микроскопическая диагностика основывается на обнаружении в цитоплазме гепатоцитов больших светлых пространств (вакуолей) с нечеткими границами (рис. 3).
Этиология. Гидропическая дистрофия особенно характерна для вирусного (особенно РНК-вирусного) и токсического поражения печени.
Механизм возникновения — повреждение плазмолеммы клетки, нарушение функционирования K+-Na+-Hacoca.
Клиническое значение. Обнаружение признаков гидропичес- кой дистрофии является признаком воздействия на гепатоцит, как правило, факторов вирусного и токсического генеза. После прекращения действия повреждающего фактора возможно восстановление структуры клетки.
Баллонная дистрофия (баллонная дегенерация) — крайняя степень вакуольной дистрофии.
Клетки Краевского — группы гепатоцитов в состоянии баллонной дистрофии (рис. 4). Н.А. Краевский, будучи главным патологом Красной Армии, описал их в конце Великой Отечественной войны у раненого, погибшего от шока. После этого в течение длительного времени обнаружение этих клеток связывалось с данным патологическим процессом. Исследования, проведенные сотрудниками кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии, показали, с одной стороны, отсутствие какой-либо связи между фактом обнаружения у больных клеток Краевского и наличием у них шока (С. А. Повзун, 1989), с другой — сильную достоверную связь между выявлением в паренхиме печени этих клеток и матовостекловидных гепатоцитов (гладкий эндоплазматический ретикулум их заполнен поверхностным антигеном вируса гепатита В) (В. С. Чирский, 1998). Все это позволяет считать наиболее вероятной вирусную природу формирования клеток Краевского.
Гиалиновокапельная дистрофия (тельца Маллори, алкогольный гиалин). Микроскопическая диагностика основывается на обнаружении в цитоплазме гепатоцитов капель гиалиноподобного белка (рис. 5).
Этиология: алкогольный стеатогепатит, неалкогольный стеатогепатит, болезнь Вильсона — Коновалова, идиопатический медный токсикоз, первичный билиарный цирроз, гепатоцеллю- лярная карцинома. Возможно участие герпетической и цитомега- ловирусной инфекций в формировании этих телец.
Механизм возникновения и клиническое значение. Появление в гепатоцитах телец Маллори отражает нарушение утилизации и, соответственно, накопление в цитоплазме гепатоцитов ряда белков (кератинов, шаперонов, белков, участвующих в деградации протеинов).
Жировая дистрофия (стеатоз печени). Микроскопическая диагностика основывается на обнаружении в цитоплазме гепатоцитов капель липидов.
При обработке Суданом III криостатных срезов или срезов, выполненных на замораживающем микротоме, липиды окрашиваются в оранжевый цвет. В срезах тканей, залитых в парафин после проведения их через спирты восходящей концентрации и окраски любым красителем, липиды выявляются как вакуоли правильной почти округлой формы с четкими краями (рис. 6).
Различают мелко-, средне- и крупнокапельную жировую дистрофию. Гепатоциты с ее признаками могут располагаться преимущественно вокруг портальных трактов, центральных вен, или не иметь привязки к анатомическим структурам печени. Вовлечение в этот процесс 5-33% паренхимы печени расценивается как слабовыраженный, 33-66% — умеренный, более 66% — как выраженный стеатоз печени.
Этиология. Основными причинами возникновения жировой дистрофии являются алкогольное, токсическое поражение печени, инфекция вирусом гепатита С, дисгормональные нарушения, алиментарный дисбаланс, ожирение, сахарный диабет, сердечная недостаточность, наследственные ферментопатии (болезни Гоше, Нимана — Пика) и др.
Механизмы возникновения: избыточное поступление в гепатоциты триглицеридов, исходных продуктов их синтеза, глюкозы, ме- таболизирующейся в клетках в жиры, снижение окисления уже имеющихся в гепатоцитах липидов, переход клеток в условиях гипоксии на анаэробный гликолиз, побочным продуктом которого являются триглицериды, распад мембран органелл гепатоцитов при воздействии на них токсичных веществ в высоких концентрациях.
Характер жировой дистрофии во многом определяется вызвавшими ее этиологическими факторами. Для токсического поражения печени характерно преимущественное поражение гепатоцитов 1-й зоны ацинусов (вокруг портальных трактов) — кровь здесь наиболее богата токсическими веществами, а для гипоксического — 3-й зоны
ацинусов (вокруг центральной вены), где в обычных условиях — относительно более низкое парциальное давление кислорода. Кроме того, мелкокапельная жировая дистрофия характерна для острого повреждения, крупнокапельная — для хронического.
Клиническое значение. Прекращение действия повреждающего фактора может привести к восстановлению структуры и функции клеток (после прекращения воздействия алкоголя жировая дистрофия гепатоцитов исчезает через 2 нед).
Накопление амилоида (амилоидоз). Микроскопическая диагностика основывается на обнаружении в печени аморфного эозинофильного межклеточного вещества.
Для отличия амилоида от других депозитов (коллаген, фибрин) используют такие гистохимические методы, как окраску конго красным (избирательное окрашивание амилоида) или генциановым фиолетовым (указанный краситель при взаимодействии с амилоидом меняет свой цвет на фиолетовый — эффект метахромазии).
В поляризационном микроскопе амилоид зеленоватый, дает двойное лучепреломление после предварительного окрашивания срезов конго красным. Весьма специфична вторичная флюоресценция амилоида в ультрафиолетовом свете после окраски тиоф- лавином Т или S.
Существенное значение для уточнения локализации амилоида и степени поражения гепатоцитов имеет электронно-микроскопическое исследование, при котором он определяется как скопления неветвящихся фибрилл длиной приблизительно 7,5-10 нм.
В настоящее время имеется возможность выявления компонен- 1ои амилоида (А и Р) с помощью иммуногистохимического метода.
Структура и механизм возникновения. Несмотря на то, что все депозиты амилоида имеют одинаковый вид и тинкториаль- ные свойства, химически он неоднороден. Приблизительно 95% амилоида состоит из фибриллярного белка (А-компонент), опальные 5% остаются на долю гликопротеинового Р-компо- iicina. Среди 15 различных биохимических вариантов амилоидного белка выделены два основных: амилоид из легких цепей (AL), который образуется плазматическими клетками и содержи! легкие цепи иммуноглобулина, и связанный амилоид (ДА) — уникальный синтезированный в основном печенью неиммуноглобулиновый белок из семейства шаперонов.
Печень вовлекается в патологический процесс при следующих формах амилоидоза:
  1. при амилоидозе, связанном с изменениями плазмоцитов (первичном амилоидозе);
  2. при реактивном системном (вторичном) амилоидозе;
  3. при наследственном (врожденном, семейном) амилоидозе.

Амилоидоз, развивающийся на фоне изменения плазмоцитов, наблюдается при парапротеинемических гемобластозах: миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, а также плазмоцитоме, узелковой злокачественной лимфоме.
Реактивный системный амилоидоз, который в более ранних классификациях назывался вторичным, развивается чаще всего при ревматоидном артрите и коллагенозах (дерматомиозит, склеродермия), хронических заболеваниях кишечника (региональный энтерит, хронический язвенный колит), лимфогранулематозе и некоторых злокачественных новообразованиях (рак почек).
Наследственный амилоидоз включает несколько типов. В России наиболее часто встречается амилоидоз с преимущественным поражением почек при периодической болезни.
При реактивном амилоидозе печень поражается почти всегда, при наследственном — в 50% случаев.
Морфологическая характеристика печени. Для реактивного системного амилоидоза характерно начальное отложение амилоида в перисинусоидальном пространстве Диссе центров долек, затем постепенное распространение на периферию. При наследственном и связанном с изменениями плазмоцитов амилоидозе отложения амилоида наиболее выражены в сосудах и строме портальных трактов.
Исходя из локализации амилоида, выделяют три гистологических типа печеночного амилоидоза: I тип — интралобулярный; II тип — перипортальный; III тип — периваскулярный, смешанный.
Амилоид при интралобулярном типе сдавливает и деформирует печеночные пластинки, что приводит к их атрофии. Отдельные группы гепатоцитов замуровываются амилоидом и разрушаются. При II и Ш типах амилоидоза печени печеночные дольки сохранены, амилоид откладывается в сосудах и строме портальных трактов.
Клиническое значение. Амилоидоз может привести к недостаточности функции органа. При этом изолированный амилоидоз печени возникает очень редко. Обычно амилоид откладывается одновременно в печени, почках, надпочечниках, селезенке, кишечнике и в других органах, причем по частоте поражения печень занимает третье место. Считается, что накопление амилоида не ведет к циррозу печени.
Накопление липофусцина (липофусциноз). Микроскопическая диагностика основывается на обнаружении в цитоплазме гепатоцитов преимущественно 3-й зоны ацинусов пигмента золотисто-желтого цвета.
Этиология, механизм накопления, клиническое значение. Липофусцин имеет сложное строение, в его состав входят флавино- вые соединения, каротиноиды, принимающие активное участие в окислительно-восстановительных процессах клетки. Накопление этого пигмента в гепатоците свидетельствует о дисбалансе этих процессов и может возникать как при повышении ее функциональной активности, так и при недостаточном поступлении в клетку тех или иных веществ. Поэтому липофусциноз гепато- цитов возникает не только при атрофии или старении клетки, но и как проявление компенсаторно-приспособительных процессов.
Накопление билирубина. Микроскопическая диагностика основывается на обнаружении внутри- и внеклеточно пигмента зеленовато-коричневого цвета. В гепатоцитах пигмент располагается преимущественно в области билиарного полюса. Накопление желчных пигментов может приводить к набуханию гепатоцитов, цитоплазма которых при этом принимает пенистый вид. Внеклеточное накопление билирубина сопровождается формированием «желчных тромбов».
Механизм накопления и клиническое значение. Выявление билирубина в печени сочетается с высоким его содержанием в сыворотке крови и связано, как правило, с наличием холестаза.
Накопление железа. Микроскопическая диагностика основывается на выявлении микроэлемента в цитоплазме гепатоцитов и клеток Купфера с помощью реакции Перлса, обеспечивающей окрашивание глыбок коричневого пигмента (при окраске гематоксилином и эозином) в сине-зеленый цвет. При подозрении па накопление в печени соединений железа и отрицательной реакции Перлса ставится реакция Тирмана — Шмельцера.
Обнаруживаемый в клетках печени пигмент, содержащий железо, называется гемосидерином. Образование его связано с перенасыщением железом основного белка хранения микроэлемента — ферритина.
Этиология. Накопление в печени гемосидерина (гемосидероз органа) является признаком наличия у больного патологических состояний, связанных с перегрузкой его тканей железом, таких как гемохроматоз и синдром перегрузки железом.
Гемохроматоз («первичный» гемохроматоз) - самостоятельное заболевание из группы болезней накопления, связанное, в основном, с наследственным дефектом ферментов тонкой кишки, приводящим к повышенному всасыванию пищевого железа. Количество микроэлемента в организме при этом увеличивается в десятки раз, достигая 50-60 г, одновременно в органах увеличивается содержание ферритина. Развивается гемосидероз печени, поджелудочной железы, эндокринных органов, сердца, слюнных и потовых желез, слизистой оболочки кишечника, сетчатки глаза, синовиальных оболочек.
Синдром перегрузки железом («вторичный» гемохрома- тоз) — заболевание, развивающееся при приобретенной недостаточности ферментных систем, обеспечивающих обмен пищевого железа, что сопровождается генерализованным гемосидерозом. Причиной этой недостаточности могут быть избыточное поступление железа с пищей (железосодержащие препараты), гемолиз, развивающийся при малярии, гемотрансфузионных конфликтах, аутоиммунной гемолитической анемии, ожоговой болезни, отравлении гемолитическими ядами и др.
При вторичном гемохроматозе содержание железа повышено не только в тканях, но и в сыворотке крови.
Патогенез. Избыточное поступление в клетки печени железа приводит к нарушению депонирования микроэлемента, развитию в гепатоцитах окислительного стресса, сопровождающегося повреждением их ДНК, мембран лизосом, митохондрий, микро- сом и, в конечном итоге, инициации апоптоза и некроза клеток. Сопутствующий этим процессам выброс гепатоцитами и фагоцитами трансформирующего ростового фактора pi приводит через активацию звездчатых клеток к формированию фиброза, а впоследствии и цирроза органа.
Клиническое значение. Основные клинико-морфологические проявления заболевания при гемохроматозе и синдроме перегрузки железом аналогичны: у больных развивается пигментный цирроз печени, сахарный диабет и рестриктивная кардиомиопатия.
Накопление меди. Микроскопическая диагностика основывается на выявлении меди путем окрашивания гистологических срезов рубеановой кислотой или родамином. Накопление меди происходит обычно в гепатоцитах 1-й зоны ацинусов и сопровождается появлением атипичных отложений липофусцина.
Этиология, механизм накопления. Накопление меди в паренхиме печени связано, как правило, с наследственной недостаточностью церулоплазмина (болезнь Вильсона — Коновалова), относящегося к оь-глобулинам и обеспечивающего транспорт данного микроэлемента в организме человека.
Клиническое значение. Большие концентрации меди оказывают токсическое действие, приводя к развитию повреждения ге- патоцитов и формированию фиброза и цирроза органа.
Апоптоз — генетически детерминированный тип гибели клеток программно направленный на их фрагментацию (формирование «апоптозных телец») и последующее поглощение окружающими фаго- и эпителиоцитами.
Микроскопическая диагностика основывается на обнаружении прямых и косвенных признаков апоптоза.
К прямым признакам относятся:
  • обнаружение гепатоцитов с признаками конденсации хроматина, кариопикноза и кариорексиса;
  • выявление телец Каунсилмена (рис. 7), представляющих собой плотные, эозинофильные образования, располагающихся в просвете синусоида (одно время существовало мнение о том, что эти тельца представляют собой гепатоциты в состоянии коагуляционного некроза, однако исследования с использованием TUNEL-метода подтвердили значение апоптоза в их формировании); при этом рядом с тельцами Каунсилмена довольно часто можно обнаружить прилежащие к ним лимфоциты, что обусловлено их ролью в индукции апоптоза клеток;
  • детекция фрагментов ДНК, специфичных для апоптоза,— TUNEL-метод.

К косвенным признакам относятся:
  • определение степени экспрессии на мембране клеток рецепторов, участвующих в акттивации программы апоптоза, так называемых «рецепторов смерти»; к ним относятся в первую очередь CD95 (синонимы Fas, Аро-1) и TNFR1 (синонимы р55, CD 120а), среди этой категории рецепторов рассматриваются также CAR1, DR3, DR4 и DR5;
  • выявление белков, регулирующих процессы апоптоза— проапоптозных (Bcl-x-s, Вах, Bad, Bag, Р53, Р21) и антиа- иоптозных (Bcl-2, Вс1-х-1).

Этиология и механизм возникновения. Индукторами апоптоза могут быть как внешние (внеклеточные) факторы, так и внутриклеточные сигналы. В обычных условиях в гепатоцитах программа апоптоза запускается через 150 сут существования клетки.
К внешним сигналам относятся фактор некроза опухолей а (ФНОа), гранзимы, а также воздействие Fas-лигандов Т-килле- ров на Fas-рецепторы гепатоцитов.
К внутренним сигналам относится повышение в клетке содержания зольного кальция, что связано с изменением свойств цитоплазматических мембран, модуляции их чувствительности к проницаемости ионных каналов. Кроме ионов кальция, на состояние клетки влияют активные формы кислорода. При действии в низких концентрациях они индуцируют апоптоз, большие концентрации вызывают некроз.
Повышение содержания зольного кальция приводит к активации фермента эндонуклеазы, способного фрагментировать ДМ К. Увеличение содержания эндонуклеазы является обязательным маркером процесса апоптоза, в начале которого отмечено увеличение цитоплазматического зольного кальция и изменение pH цитоплазмы.
Далее в ходе апоптоза активизируется ядерный фермент ПАРП (поли-(АДФ-рибозил)-полимераза), являющийся фермен- том репарации ДНК. Считается, что ПАРП в комплексе с ДНК-ли- газой препятствует расхождению концов разорванных нитей ДНК и способствует склеиванию разрывов. Однако при множественных повреждениях ДНК этот защитный механизм, требующий большого количества энергии и наличия макроэргических соединений, приводит к резкому истощению и нарушению ресинтеза макроэргов. Происходит деградация хроматина вследствие меж- нуклеосомной дезинтеграции ДНК, т. е. разрывов нитей ДНК, находящихся между нуклеосомами. При этом образуются фрагменты, кратные по величине 180-190 парам оснований, что соответствует протяженности нити ДНК в пределах одной нуклеосомы.
После реализации этого этапа процесс апоптоза становится необратимым. Дальнейшая активация цитоплазматических протеаз приводит к разрушению цитоскелета, межклеточных контактов, связыванию белков и распаду клетки на апоптозные тельца.
Некроз. Микроскопически в зависимости от степени вовлечения паренхимы печени выявляют следующие варианты гибели гепатоцитов:
  • внутридолъковый некроз (очаговый, фокальный, «пятнистый», «молевидный») — некроз в дольках печени небольших групп гепатоцитов, а иногда и единичных гепатоцитов (мо- ноцеллюлярный некроз);
  • зональные некрозы; характеризуются гибелью гепатоцитов в определенной зоне ацинусов; так, некроз в 3-й зоне ацинусов характерен для гемодинамических расстройств, в частности, для шока; С.А. Повзун выявил, что падение у раненого или больного артериального давления ниже 80 мм рт. ст. сроком более 3 ч всегда сопровождается формированием в 3-й зоне ацинусов некроза гепатоцитов;
  • ступенчатые некрозы связаны с распространением лимфоцитарного инфильтрата из портального тракта на окружающую ткань печеночной дольки; по своей сути, это вариант зонального некроза с поражением 1-й зоны ацинусов; некроз гепатоцитов, окружающих портальный тракт, приводит к формированию своеобразных ступенек, откуда и пошло название «ступенчатые некрозы»; начальной стадией ступенчатых некрозов являются так называемые piecemeal некрозы — частичные некрозы гепатоцитов, составляющих пограничную пластинку портального тракта;
  • мостовидные некрозы связаны со слиянием соседних ступенчатых некрозов (порто-портальные мостовидные некрозы), распространением ступенчатых некрозов до центральной вены (порто-центральные мостовидные некрозы), образованием «перемычек» между соседними дольками (центро-центральные мостовидные некрозы); наличие ступенчатых и мостовидных некрозов во многом определяет активность воспалительного процесса в печени при гепатитах различного генеза;

— сливные некрозы представляют собой выраженные с вовлечением 3-й зоны ацинусов ступенчатые и мостовидные некрозы. При гибели большей части долек печени принято говорить о массивном некрозе.
Этиология и механизм возникновения. В основе некроза прямые (РНК-вирусы, токсины, лекарства и ряд других факторов физической и биологической природы) и непрямые (иммуно- опосредованное, гипоксическое) воздействия, которые проводят к повреждению и дезорганизации структур клетки, нарушению в ней метаболических процессов.
Необходимо отметить, что в прогрессирующем развитии цитолиза гепатоцитов выделяют две последовательные стадии — преморфологическую (биохимическую), при которой структурные изменения при рутинном гистологическом исследовании еще не определяются, и морфологически подтверждаемую при исследовании биоптатов печени.
Первая стадия характеризуется совокупностью нарушений множества метаболических функций, реализуемых в гепатоцитах, прежде всего дезорганизацией клеточных ферментных систем. Ее адекватным маркером служит увеличение содержания индикаторных сывороточных ферментов, в частности, АлАТ, подтверждающее повышенную проницаемость клеточных мембран.
Во второй стадии — цитолиза — морфологические изменения характеризуются сначала гидропической (баллонной) дистрофией печеночных клеток с последующим формированием гистологических признаков некроза (кариолизис, разрушение цитоплазмы, плазмолеммы). Часто гистологическим признаком некроза служит факт обнаружения на месте гепатоцитов клеток воспалительного инфильтрата.
Воспалительные изменения. Микроскопическая диагностика воспалительных изменений в печени основывается на обнаружении инфильтратов, состоящих из лимфоцитов и фагоцитов (нейтрофилов, макрофагов).
Этиология, механизмы развития, морфологическая характеристика. Наличие в печени лимфоцитарных инфильтратов является отражением иммуноопосредованного цитолиза клеток-мишеней.
В ряде случаев вследствие длительного напряжения иммунной системы в портальных трактах формируются лимфоидные фолликулы (лимфоидные узелки) (рис. 8). В биоптатах печени их можно обнаружить на разных стадиях своего формирования: от плотных скоплений лимфоцитов в виде округлых агрегатов до полноценных лимфоидных фолликулов с герминативными центрами, напоминающих схожие структуры в лимфатических узлах. В центре фолликулов локализуются активированные В-лимфоциты в сочетании с множеством Т-лимфоцитов- хелперов, окруженные кольцом, образованным преимущественно цитотоксическими Т-лимфоцитами.
Лимфоидные фолликулы характерны для аутоиммунного гепатита и вирусного гепатита С (от 49 до 88%) и свидетельствуют о длительном (хроническом) течении патологического процесса.
Активация и накопление в печени фагоцитов связаны с предшествующим появлением антигенного материала в результате некроза гепатоцитов, поступления инфекционных агентов.
Слабовыраженная диффузная нейтрофильная инфильтрация долек печени как проявление неспецифического иммунного ответа свидетельствует, как правило, об остром повреждении паренхимы органа. Нейтрофильная инфильтрация развивается практически сразу после появления разрушенных гепатоцитов (при гипоксическом повреждении печени уже через 5 мин после его начала в синусоидах печени определяются нейтрофилы, через 20 мин их удельный объем увеличивается в 1,5 раза) и сохраняется в течение нескольких суток. Если нейтрофильная инфильтрация выраженная, т. е. имеется гнойное воспаление, то этиология данного повреждения — бактериальная — бактериальные липополисахари- ды, распознаваемые антигенпредставляющими клетками, приводят к выбросу ими хематтрактантов для нейтрофилов (ИЛ-8 и др.) и, соответственно, накоплению этих клеток в очаге повреждения.
Макрофагальная инфильтрация портальных трактов и ацинусов печени, являясь частью специфического иммунного ответа, может появляться в исходе острого повреждения либо быть проявлением хронического течения заболевания. Во втором случае макрофагальная инфильтрация выражена более значимо.
В печени, кроме мобилизованных из красного костного мозга и поступающих в ее паренхиму по печеночным артериям нейтрофилов и макрофагов, фагоцитоз осуществляется местными макрофагами — клетками Купфера, выполняющими также функции антиген-представления. При поглощении антигенного материала они увеличиваются в объеме (их иногда описывают как «набухшие клетки Купфера»). Имеется достоверная прямая зависимость между удельным объемом этих клеток и выраженностью цитолитического синдрома, определяемого по активности в сыворотке крови АлАТ.
Длительная антигенная стимуляция иммунной системы, характерная для хронического течения заболевания, может привести к развитию реакций гиперчувствительности замедленного типа и формированию в печени гранулем. Гранулемы могут локализоваться как в портальных трактах, так и в ацинусах, быть с некрозом в центре и без него. Характер и расположение гранулем определяются повреждающим фактором (внутрипортальные гранулемы чаще связаны с развитием хронического вирусного гепатита, классическими внутридольковыми гранулемами являются туберкулезный бугорок и сифилитическая гумма) и особенностями реакции на него макроорганизма. Гранулемы в печени встречаются при саркоидозе, лимфогранулематозе, первичном билиарном циррозе печени, бериллио- зс, болезни Крона, гранулематозе Вегенера, повреждениях, вызванных микроорганизмами (инфекция, вызванная Mycobacterium avi- um-intracellulare, бруцеллез, проказа, инфекционный мононуклсоз, цитомегаловирусная инфекция, ветряная оспа, шистосомозы, лихорадка Ку), лекарствами (сульфаниламиды, антибиотики, противогрибковые препараты, изониазид, транквилизаторы, хинин и др.).
Восстановление структуры печени. Восстановление струк- |уры печени может быть неполным и полным.
Первое является основным исходом повреждения органа различной этиологии и характеризуется замещением ее дефекта соединительной тканью вследствие предшествующей активации процессов ангио- и фиброгенеза.
Накопление соединительной ткани в печени называется ее фиброзом. При прогрессирующем фиброзе печень дробится на узелки из регенерирующих гепатоцитов, окруженных соедини- юльной тканью. Это состояние называется циррозом печени.
Микроскопически выделяют портальный, перипортапъный и внутридолъковый фиброз.
Первый вариант связан с накоплением соединительной ткани и области портальных трактов. На начальном этапе он проявляйся увеличением числа расширенных тонкостенных, частично пустотелых, частично заполненных эритроцитами сосудов (рис.
  1. и образующихся из периваскулярных клеток фибробластов, и последующем — формированием в области портальных трак- юв зрелой соединительной ткани.

Перипортальный и внутридольковый фиброз характеризуется накоплением коллагеновых волокон в перисинусоидапльном пространстве Диссе (соответственно, в 1-й или 3-й и 2-й зонах ацинусов) вследствие активации и трансдифференцировки звездчатых клеток (выявляется с помощью иммуногистохимической реакции на a-SMA — рис. 10).
Развитие преимущественно портального, внутридолькового или перипортального фиброза печени зависит от этиологии и локализации очага поражения печени и, соответственно, особенностей активации клеток, имеющих фибропластические потенции. Так, в индуцированном этанолом фиброзе изменение ЭЦМ обычно начинается в пространстве Диссе 3-й зоны ацинусов (вокруг центральной вены), постепенно развиваясь в фиброз вокруг гепатоцитов по типу «проволочной сетки». В то же время при вирусном гепатите С или хронических холестатических болезнях (первичный билиарный цирроз печени и первичный склеротический холангит) фиброз возникает в области портальных трактов, распространяясь затем на перипортальную зону (1-ю зону ацинусов), формируя на более поздних стадиях болезни соединительнотканные септы.
Морфологические особенности фиброза, обусловленные различными этиологическими факторами, вероятно, связаны с распределением первичных участков активации звездчатых клеток печени.
При алкогольном поражении паренхимы органа инициация перивенулярного фиброза, как считают, связана с преобладающей центролобулярной экспрессией цитохрома Р4502Е1, который участвует в окислении этанола и также индуцируется этим агентом. При хроническом воздействии алкоголя, определяется повышение экспрессии этого изофермента сначала в 3-й зоне ацинусов, затем во 2-й и, в конечном счете, в перипортальной области. Для большинства других этиологических факторов хронического повреждения печени (вирусные гепатиты, хронические холестатические болезни) активация звездчатых клеток происходит в зоне наиболее активного воспалительного ответа, т. е. в пределах и вокруг портальных трактов.
Нарастание ЭЦМ ведет к капилляризации синусоидов — приобретению ими морфологической схожести с капиллярами вследствие закрытия их фенестр коллагеновыми волокнами (рис. И), что приводит к снижению и прекращению перфузии гепатоцитов плазмой, нарушению их трофики и функции. Данный процесс является результатом как чрезмерной продукции элементов ЭЦМ, так и недостаточной их деградации. Среди регуляторов образования ЭЦМ необходимо отметить, выделяемые активированными звездчатыми клетками печени матричные металлопротеиназы (ферменты, обладающие свойством вызывать деградацию ЭЦМ), а также их ингибиторы.
Степень выраженности капилляризации синусоидов оценивается с помощью стандартных гистохимических окрасок на коллагеновые волокна (пикрофукцином по методу Ван-Гизона, хромотропом 2В и водным голубым, окраской по Массону, серебрением по Гримелиусу) или путем выявления экспрессии CD34 — гликопротеина, появляющегося в эндотелии синусо- идов только при капилляризации последних.
Важно отметить, что фиброз печени характеризуется не только увеличением выраженности ЭЦМ, но и изменением его качественного состава. На начальных этапах повреждения паренхимы печени в перисинусоидальном пространстве Диссе происходит накопление коллагенов III и V типов, фибронектина, а на более поздних — коллагенов I, III и IV типов, ундулина, эластина и ламинина.
Клиническое значение. Накопление соединительной ткани в печени приводит к изменению кровотока в органе, что сопровождается нарушением функции гепатоцитов, развитием печеночной недостаточности, формированием гипертензии в бассейне воротной вены (портальной гипертензии).
Процесс полного восстановления структуры печени сопровождается, с одной стороны, деструкцией и резорбцией соединительной ткани, с другой — пролиферацией гепатоцитов.
Микроскопически оценить выраженность деструктивных процессов в соединительной ткани можно, исследовав биоптаты печени в динамике или выполнив электронномикроскопическое их исследование (рис. 12).
Пролиферативная активность гепатоцитов гистологически проявляется в увеличении числа двух- и трехядерных гепатоци- гов, полиморфизма и гиперхромии их ядер, а также повышении экспрессии Ki67 и PCNA. Считается, что удельный объем двух- и трехядерных гепатоцитов в норме не превышает 12% (9% и 3%, соответственно) от общего числа клеток. Морфологически повышение пролиферативной активности может сопровождаться уюлщением печеночных пластинок, нарушением их строения (признаками дискомплексации и дезорганизации).
Клиническое значение. Печень обладает огромным регенераторным потенциалом, если при некрозе соединительнотканный каркас органа не был поврежден, то возможно практически по- нмое восстановление структуры печени. Однако в условиях дли- юльной пролиферативной активности гепатоцитов возникает не- с габильность генома, мутации, что служит предпосылкой к опухолевой трансформации клеток. Другим механизмом онкогенеза является изменение ДНК клеток печени вследствие непосредственного действия на них повреждающего агента (к примеру, вируса гепатита В).