Дольки печени состоят из паренхиматозных (гепатоцитов) и непаренхиматозных элементов. Первые, составляя 60% всех клеток органа, занимают почти 80% объема печени, выполняя основные ее функции. Располагающиеся в синусоидальном ком- партменте непаренхиматозные клетки (40% от общего числа клеток печени) составляют в норме только 6,5% объема органа.
Гепатоцит (печеночный эпителиоцит[*]) — основная клетка печени, имеющая при световой микроскопии вид четырех- или шестиугольника с поперечным размером от 13 до 30 мкм. В печени взрослого человека — приблизительно 250 млрд гепатоцитов.
В гепатоците имеются два полюса: синусоидальный и билиарный (40% и 15% поверхностности клеток, соответственно). Синусоидальный полюс морфологически характеризуется многочисленными микроворсинками, выступающими в перисинусо- идальное пространство Диссе (щель между гепатоцитами и стенкой синусоида, син. перисинусоидалъное пространство) и обеспечивающими всасывание веществ из кровотока. Билиарный полюс формируя желчный каналец, участвует в секреторной функции клеток.
В гепатоцитах выделяются также боковые поверхности, посредством которых соседние клетки прикрепляются друг к другу.
Основная функция гепатоцитов — синтез, расщепление и хранение множества различных веществ. Они вырабатывают большую часть белков, содержащихся в плазме крови, играют центральную роль в углеводном и жировом обмене всего организма. Через систему канальцев и более крупных протоков гепатоциты выделяют в кишечник продукты метаболизма и эмульгирующее вещество — желчь, облегчающее всасывание жиров.
Структура и функция гепатоцитов зависят от местоположения клеток в пределах ацинуса печени. Гепатоциты 1-й зоны характеризуются большим числом митохондрий овальной формы, выраженной шероховатой эндоплазматической сетью, в них доминируют катаболизм жирных кислот (Р-окисление), урогенез, гликоге- нолиз и неоглюкогенез. Для гепатоцитов 3-й зоны свойственна развитая гладкая эндоплазматическая сеть, большое число лизо- сом, в этих каналах превалируют процессы липо- и кетогенеза, образования липопротеинов очень низкой плотности, синтез глутамина. Такие ферменты как аминотрансферазы, глутамилтранспеп- тидаза и алкогольдегидрогеназа преобладают в гепатоцитах 1-й зоны ацинусов, а глутаминсинтетаза — в 3-й.
Желчные кислоты захватываются гепатоцитами 1-й зоны, а метаболизм лекарств, вследствие преимущественного сосредоточения в них цитохрома Р450 проводится клетками 3-й зоны.
Функционирование гепатоцитов в норме и при патологических состояниях во многом определяется спектром веществ, выделяемых располагающимися в синусоидальном компартменте печени непаренхиматозными клетками — синусоидальными эндотелиальными, клетками Купфера, звездчатыми клетками и внутрипеченочными лимфоцитами — Pit-клетками (рис. 2).
Эндотелиальные клетки составляют 44% объема всех синусоидальных клеток и формируют фенестрированную (оконча- гую) стенку синусоидов. Фенестры имеют диаметр 175 нм, занимая 6-8% общей площади клеток.
На размеры фенестр могут влиять давление крови, алкоголь, серотонин и никотин.
Как и гепатоциты, эндотелиальные клетки имеют различия в зависимости от своего расположения — в 3-й зоне ацинусов количество фенестр уменьшено, вплоть до образования сплошной базальной мембраны.
Основными функциями эндотелиальных клеток являются:

• формирование биологического фильтра между синусоидальной кровью и плазмой, заполняющей перисинусоидальное пространство Диссе; этот биологический фильтр не пропускает крупные, насыщенные триглицеридами хиломикроны, являясь проницаемым для более мелких частиц, насыщенных холестерином и ретинолом;
• защита гепатоцитов от механических повреждений клетками крови, при обеспечении непосредственного контакта их с плазмой крови;
• удаление из крови макромолекул и мелких частиц с помощью рецепторно-опосредованного эндоцитоза;
• регуляция формирования соединительнотканного матрикса печени за счет наличия поверхностных рецепторов к гиалуро- новой кислоте и хондроитинсульфату;
• удаление микроорганизмов, ферментов, повреждающих ткани, разрушенного коллагена, а также связывание и поглощение липопротеинов посредством характерных для фагоцитов рецепторов к маннозе, фрагментам Fc IgG и белкам, связывающим липополисахариды;
• представление антигенного материала клеткам иммунной системы (синусоидальные эндотелиальные клетки имеют главные комплексы гистосовместимости как первого, так и второго типов); обсуждается их способность участвовать в формировании антиген-специфической Т-клеточной толерантности;
• секреция цитокинов, эйкозаноидов, способствующих агрегации форменных элементов крови и вазоконстрикции, эндотелина-1, оксида азота и некоторых компонентов внеклеточного матрикса.

Клетки Купфера (звездчатые макрофагоциты, звездчатые ретикулоэндотелиоциты) — расположенные внутри синусоидов тканевые макрофаги с хорошо выраженной способностью к эндо- и фагоцитозу. Они занимают треть от объема всех синусоидальных клеток печени. Эти клетки составляют 80-90% оседлых макрофагов человеческого организма. По размеру они больше, чем эндотелиальные клетки, имеют около 9 мкм в диаметре. Клетки Купфера в большей степени представлены в 1-й зоне ацинусов печени. Имея форму пирамиды или звезды вследствие вырастов цитоплазмы, как и другие макрофаги, содержат в цитоплазме большое число лизо- сом и могут быть выявлены с помощью антител к антигену CD68 (лизосомальному мембранному белку макрофагов).
Клетки Купфера выполняют следующие основные функции:

• обеспечивают неспецифический иммунный ответ в печени путем запуска и определения начальной фазы воспалительного процесса посредством секреции таких его мощных медиаторов, как реактивные формы кислорода, эйкозаноиды, оксид углерода, фактор некроза опухоли и т. д.; необходимо отметить, что находясь в постоянном контакте с поступающими из кишечника веществами, а также с бактериальными антигенами, клетки Купфера имеют постоянный подпороговый уровень активации; чрезмерная активация клеток Купфера в ответ на поступление бактериальных антигенов может приводить к повреждению паренхимы печени, ремоделированию ее экстрацеллюлярного матрикса;
• модулируют иммунный ответ через представление антигена;

• паракринно воздействуют на синусоидальные эндотелиальные клетки;
• формируют толерантность к бактериальным антигенам, поступающим через желудочно-кишечный тракт;
• разрушают стареющие и поврежденные эритроциты, гемоглобин, накапливают гемосидерин.

Звездчатые клетки печени (перисинусоидальные липоциты, клетки Ито, перисинусоидальные клетки, жиронакапливающие клетки, жиросодержащие клетки, миофибробласты, «спящие» фибробласты, клетки, богатые витамином А) впервые описал К.В. Купфер в 1876 г.
В печени здорового человека звездчатые клетки составляют приблизительно 1,4% от общего объема органа (3,6-6 клеток на 100 гепатоцитов, в среднем— 1:20, 22% объема всех синусоидальных клеток), локализуясь в перисинусоидальном пространстве Диссс в промежутке между эндотелиальными клетками си- нусоидов и гепатоцитами.
Происхождение и природа звездчатых клеток печени в настоящее время обсуждается. Существует мнение, что имея эпителиальное происхождение, после активации эти клетки трансдиффе- рснцируются к мезенхимальному фенотипу. Об этом свидетельствуют изменения фенотипа клеток по мере их активации. Сели в обычном состоянии в них обнаруживаются белки, характерные для эпителия,— цитокератины 18 и 19, то при активации звездчатые клетки начинают экспрессировать как мезенхимальные маркеры — виментин, десмин, а-гладкомышечный актин, так и нейральные и нейроэндокринные — глиальный фибриллярный кислый белок, нестин, рецептор нейротрофина и синаптофизин.
Функции звездчатых клеток:

• за счет своих выростов являются опорой для прилежащих эндотелиальных клеток (по аналогии с подоцитами в отношении к почечным капиллярам);
• в неактивном состоянии накапливают витамин А (ретинол), тем самым, участвуя в регуляции его обмена в организме;
• посредством продукции протеолитических ферментов (матричных металлопротеиназ), а также их соответствующих ингибиторов (тканевых ингибиторов матричных металлопротеиназ), формируют и регулируют состав экстрацеллюлярного матрикса периси- нусоидального пространства Диссе, играя в этом ключевую роль.

Важно отметить, что при повреждении паренхимы печени участие этих клеток в организации и модуляции матрикса сину- соидов делает их центральным звеном в формировании фиброза органа.
Активация звездчатых клеток происходит посредством цитокинов, продуцируемых гепатоцитами, клетками Купфера, эндотелиальными клетками синусоидов, тромбоцитами и другими уже активированными звездчатыми клетками. Этот процесс приводит к трансдифференцировке «неподвижных», депонирующих витамин А клеток, в направлении к миофибробластоподобным.
Данная трансформация звездчатых клеток сопровождается изменениями их морфологии:

• меняется иммунофенотип клетки (см. выше);
• увеличивается число мембранных рецепторов к пролиферативным и фиброгенетичным цитокиновым сигналам;
• повышается удельный объем шероховатого эндоплазматического ретикулума;
• модифицируется цитоскелетная организация.

Изменяются также их функции:

• теряется способность хранить ретинол;
• приобретаются фиброгенетические потенции;
• повышается пролиферативная активность;
• начинается продукция а-гладкомышечного актина (a-SMA);
• формируются способности к сокращению, миграции и адгезии;
• появляется продукция хематтрактантов как для нейтрофилов, так и для других звездчатых клеток.

Pit -клетки (ямочные клетки) представляют собой ассоциированную с печенью популяцию лимфоцитов, выполняющих функцию натуральных киллеров и обеспечивающих противоопухолевый и противовирусный иммунитет. В цитоплазме этих клеток имеются характерные азурофильные гранулы. Помимо Pit-клеток, печень взрослого человека содержит ряд других субпопуляций лимфоцитов. Количество Pit-клеток может увеличиваться под воздействием различных агентов, в частности, ИЛ-2. Считается, что пролиферация Pit-клеток происходит под контролем клеток Купфера.
Компоненты экстрацеллюлярного матрикса перисинусо- идального пространства Диссе. Основными белками экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) перисинусоидального пространства Диссе являются коллагены I, III типов и эластин. В состав его компонентов входят также гликопротеины, гликозаминогли- каны, протеогликаны и ряд других веществ.
При заболеваниях печени может происходить изменение качественного и количественного состава экстрацеллюлярного матрикса вследствие накопления коллагенов I, III, IV и V типов, фибронектина, ундулина, эластина и ламинина.
ю