Ритмические процессы характерны для любых живых организмов. По мнению ряда авторов, прекращение биоритмов означает прекращение жизни28, 29. В зависимости от частоты повторяемости ритмического процесса выделяют:

• микроритмы (период повторения менее 0,5 ч), к которым относятся ритмы электрокардиографии (ЭКГ), электроэнцефалографии (ЭЭГ), дыхательных движений, перистальтики кишечника и др;
• мезоритмы (период повторения 0,5 ч — 1 нед.): цикл сон- бодрствование, ритм температуры тела, изменение артериального давления (АД), синтез гормонов и т.д.;
• макроритмы (период повторения более 1 нед.: менструальный цикл, сезонные обострения хронических заболеваний, сезонные эпидемии и др.

— 150 —
Несмотря на то что природа биоритмов изучена плохо, достаточно очевидно их огромное значение для жизнедеятельности большинства органов и систем организма. При этом регуляция микроритмов осуществляется в первую очередь нервной, а мезо- ритмов и макроритмов — эндокринной системой30. Достаточно очевидно, что изменение активности эндокринной системы может привести к изменению фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств — в первую очередь из-за модуляции активности ферментов меняющимся гормональным фоном.
Циркадные ритмы имеют столь же фундаментальное значение, что и генетический код. Вероятно, регуляция циркадных ритмов обусловлена не только чередованием дня/ночи, но и изменением геомагнитного поля Земли. В организме человека основным регулятором циркадных ритмов является эпифиз, который в соответствии с чередованием ритма освещенности вырабатывает меланотонин. Циркадные ритмы являются экзогенными, т.к. при длительном отсутствии солнечного света (например, при пребывании в пещерах, ночном режиме работы) наблюдается изменение периодичности циркадных ритмов, что может приводить к серьезным заболеваниям. Так, до 20% людей, работающих по скользящему графику, в т.ч. и в ночные часы, имеют нарушения со стороны сердечно-сосудистой и гастро-интестинальной систем, страдают бессонницей, у них нарушается социальная адаптация, отмечаются пограничные психические заболевания31.
Влияние циркадных ритмов на фармакокинетику, в первую очередь опосредованное через гормональные системы организма, связано с влиянием на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов (рис. 4.5). В течение суток изменяются:

• активность всасывания лекарственных препаратов в тонком кишечнике32;
• рН желудочного сока и мочи;
• связывающая способность белков крови;
• активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, в частности цитохрома Р45033;
• интенсивность почечного и печеночного кровотока34;
• чувствительность рецепторов35.

Существуют "дневные" и "ночные" антидепрессанты, названные так из-за того, что они более эффективны в дневное или ночное время (табл. 4.13)36. У животных при одинаковой терапевтической эффективности эмбриотоксичность вальпро- евой кислоты больше при введении во второй половине дня37.
Также интересно отметить, что многие заболевания имеют выраженный циркадный характер течения. Так, до 75% приступов бронхиальной астмы наблюдается в ночные часы38, при этом назначение в вечерние часы теофиллина или ингаляционных кортикостероидов позволяет повысить эффективность лечения заболевания и уменьшить число приступов39. Циркадные ритмы выявляются при анализе течения ишемической болезни сердца (ИБС), ряда нарушений сердечного ритма, ин-
сульта40.

• 151 —

Циркадные особенности фармакокинетики
I              I               I

Всасывание		Распределение		Элиминация
изменение:		изменение:		изменение:
• рН желудочного		• связывания с		• активности
сока		белками крови		цитохрома Р450
• активности		• кровотока		• рН мочи
всасывания в		• свойств клеточных		• почечного и
тонком кишечнике		рецепторов		печеного клиренса

Рис. 4.5. Схема влияния циркадных ритмов на фармакокинетику лекарственных средств

Таблица 4.13. Эффективность применения антидепрессантов в зависимости от времени суток
Более эффективно применение в утренние и дневные часы	Более эффективно применение в вечерние часы	Эффективность применения не зависит от времени суток
Пароксетин	Доксепин	Альпразолам
Пипофезен	Миансерин	Амитриптилин
Тетриндол	Миртазапин	Имипрамин
Флуоксетин	Тримипрамин	Кломипрамин
	Флувоксамин	Мапротилин
		Милнаципран
		Моклобемид
		Прилиндол
		Сертралин
		Тианептин
		Тазодон
		Циталопрам

ПРИМЕР. До 70% пациентов с артериальной гипертензией имеют циркадные ритмы изменения артериального давления, которые хорошо обнаруживаются при его суточном мониторировании. В норме изменение артериального давления у человека подвержено циркадным ритмам. В ночные часы снижается активность симпатоадреналовой системы, что обуславливает уменьшение периферического сопротивления сосудов и сердечного выброса, благодаря чему развивается гипотензия. Наибольшее снижение артериального давления наблюдается примерно в 3 ч, затем к 6—7 ч утра артериальное давление постепенно повышается. Однако у больных гипертонической болезнью происходит смещение нормальных циркадных ритмов, из-за чего наиболее часто подъем артериального давления (гипертонический криз) наблюдается в 16—24 ч. Частота приступов острой левожелудочковой недостаточности у больных гипертонической болезнью максимальна с 20 до 24 ч, а развития инфаркта миокарда наименьшая — с 13 до 20 ч41.

• 152 —

Резюме
В зависимости от частоты все биоритмы человека делятся на микроритмы (период повторения менее 0,5 ч), мезоритмы или циркадные ритмы (период повторения 0,5 ч — 1 нед) и макроритмы.
Влияние циркадных ритмов на фармакокинетику опосредуется изменениями всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных вещества в зависимости от времени суток.
Такие заболевания, как бронхиальная астма, артериальная гипертензия и связанный с ними риск развития осложнений, имеют выраженный циркадный характер течения.
Очевидно, что при назначении фармакотерапии необходимо учитывать наличие биоритмов, так как это повышает эффективность лечения заболевания и уменьшает число приступов.