Характер поступления, распределения и элиминации лекарственного вещества в организме определяется не только его природой, но и особенностями человека, которому назначается этот препарат. Существует по меньшей мере несколько факторов, определяющих индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственных препаратов:

• генетические детерминанты, определяющие скорость метаболизма и переносимость ряда лекарственных препаратов;
• возрастные особенности, которые сказываются на объеме распределения препаратов, их почечном клиренсе. Кроме того, многие ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества, появляются только в постнатальном периоде, что ограничивает применение соответствующих лекарственных препаратов у детей;
• периодические колебания активности гормонов и ферментов, метаболизирующих ЛВ, и, возможно, клеточных эффектов для лекарственных средств. В результате в течение суток могут изменяться не только эффективность применения препаратов, но и вероятность развития побочных эффектов;
• появление дополнительных систем метаболизма ЛВ и изменение объема распределения при беременности. Также ряд ЛВ может оказать прямое или опосредованное влияние на плод, что ограничивает их применение во время беременности;
• снижение активности ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты при заболеваниях печени;
• уменьшение скорости выведения препаратов из организма при заболеваниях почек;
• нарушение распределения лекарственных веществ при сердечной недостаточности и ожирении.

Перечисленные факторы, а также другие заболевания
(табл. 4.22) могут оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных веществ даже в случае их применения в качестве монотерапии. Еще более сложные изменения фармакокинетики могут наблюдаться при лекарственных взаимодействиях, рассматриваемых в следующей главе.
Таблица 4.22. Влияние ряда патологических состояний на фармакокинетику лекарственных веществ

Заболевание	Препарат	Изменение фармакокинетики	Примечания
Заболевания дыхательных путей
Бронхиальная астма	Толбутамид	Быстрое снижение концентрации препарата в плазме крови	Изменение режима дозирования препарата не известно
Муковисцидоз	Диклоксациллин	Увеличение почечного клиренса, снижение площади под фармакокинетической кривой	Указанные изменения не имеют клинического значения, изменения режима дозирования препарата не требуется

• 178 —

Таблица 4.22. Окончание

Заболевание	Препарат	Изменение фармакокинетики	Примечания
Пневмония	Теофиллин	Снижение клиренса препарата и повышение его концентрации в плазме крови	Необходимо снижение дозировки препарата, чтобы избежать развития токсических эффектов
Эмфизема легких	Морфин	Повышение чувствительности дыхательного центра	Необходимо снижение дозировки, чтобы избежать нарушения работы дыхательного центра

Заболевания эндокринной системы

Гипертиреоз	Дигоксин	Снижение эффекта	Необходима корректировка
			режима дозирования
			препарата
Микседема	Дигоксин	Повышение эффекта	То же

Литература

1. Caraco Y. Ther Drug Monit 1998; 20 (5): 517—24.
2. Lewis DFV, Watson E., Lake B.G. Muation Res 1998; 410: 245— 70.
3. Vesell E.S. J. Clin Pharmacol 2000; 40: 930—8.
4. Nebert D.W. Eur J. Pharmacol 2000; 410:107—20.
5. Kalow W. Pharmacol Rev 1997; 49 (6): 369—79.
6. Rowland M, Tozer T.N. Clinical pharmacokinetics. Baltimore, Philadelphia, Hong Kong and so on, 1995.
7. Upton A., Johnson N., Sandy J., Sim E. Trends Pharmacol Sci 2001; 22 (3): 140—6.
8. Белоусов ЮБ., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997.
9. Weber W.W. Mol. Diagn. 1999; 4 (4): 229—307.
10. Ogata M. Hum Gen 1991; 86 (4): 331—40.
11. Escande D. Eur J. Pharacol 2000; 410: 281 — 7.
12. Iyer L., Ratain M.J. Eur J. Cancer 1998; 34 (10): 1493—9.
13. Van der Zee AHM, de Boer A, Leufkens HgM. Eur J Pharmacol 2000; 410: 131—40.
14. Ozawa S. Kokuritsu Iyakuhin Shokulin Eisei Kenkyusho Hokoku 1999; 199: 63—76.
15. Meyer UA. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:1983—94.
16. Pfost D.R, Boyce-Jacino M.T, Grant D.M. Feature 2000; 18: 334—8.
17. Orphoff RA., van den Maagdenberg AMJM, Roon KI et al. Eur J. Pharmacol 2001; 413:1—10.
18. Veenstra-Vander Weele J., Anderson G.M., Cook E.H. Jr. Eur. J. Pharmacol 2000; 410:165—81.
19. Boethius G. Sioquvist F. Clin Pharm The. 1978; 24: 255—8.
20. Kinger W. Expirement.Toxicol Pathol 1996; 48 Suppl. 1:1—88.
21. Klotz U. Int J. Clin Pharmacol Ther 1998; 36 (11): 581—5.
22. Doluisio J.T., Billups N.F., Dittert L.W. et al. J. Pharm Sci 1969; 58: 1196—9.
23. Klotz U., Avant G.B., Hoympa A. et al. J. Clin Invest 1975; 55: 347—59.
24. Marselli P.L. Clin Pharmacokinet 1976; 1: 81—98.
25. Dvorak R.V., Poehlman E.T. Exp. Geront 1998; 33 (5): 507—16.
26. Мелентьев А.С., Гасилин В.С., Гусев Е.И. и др. Гериатрические аспекты внутренних болезней. М., 1995
27. Michlberg W., Plant D., 1991.
28. Агаджанян НА. Биологические ритмы. М., 1967.
29. Романов ЮА. Проблемы хронобиологии. М, 1989.
30. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Хронобиология и хрономедицина: руководство для врачей. М., 2000.
31. Garbarino S, Beelke M, Costa G et al. Neuropsychobiology 2002;45 (1):50—6.
32. Tukker J.J, Meulendijk AJ. Eur J. Drug Metab. Pharmacokinet 1991; Spec No 3: 66—70
33. Belanger P.M. Pathol Biol (Paris) 1996; 44 (6): 564—70.
34. Bruguerolle B. Clin Pharmacokinet 1998; 35 (2): 83—94 35.
35. Reinberg A.E. Bull Acad Natl Med 1996 Mar;180 (3): 533—47.
36. Nagayama H. Psychosom Med. 1999; 61 (5): 618—29.
37. Ohdo S., Watanabe H, Ogawa N. et al. Eur J. Pharmacol. 1995; 293 (3): 281—5.

• 179 —

38. D'Alonzo G.E, Crocetti JG, Smolensky MH. Chronobiol Int 1999; 16 (5): 663—82.
39. Burioka N., Sasaki T. Nippon Rinsho 1996; 54 (11): 2956—61.
40. Lemmer B. Acta Physiol Pharmacol Bulg 1999; 24 (3): 71—80.
41. Ольбинская Л.И., Хапаев БА. Хронофармакология и артериальная гипертензия. М., 2000.
42. Абрамченко В.В. Перинатальная фармакология. С.-П., 1994.
43. Шехтман М.М. Заболевания почек и беременность. М., 1980.
44. Huter J. Padiatprax 1981; 24 (4): 587-93.
45. Кирющенков А.П. Акушерство гинекол. 1988; (1): 68—75.
46. Munro C.D. Aust J. Hosp. Pharm. 1981; 11:108—14.
47. Бергман Р.Е., Воган В.К. Руководство по педиатрии. М., 1987.
48. Белоусов ЮБ., Леонова М.В. Фарматека, 2002; (6): 43—8.
49. Gurevich K.G., Popkov S.A. Internat J. Med. 2001; (1): 22—6.
50. Айламазян Э.К., Корхов В.В. Акушерство гинекол. 1990; (3): 11—3.
51. Beardmore K.S., Morris J.M., Galley E.D. Hypertens Pregnancy 2002; 21(1): 85—95.
52. Белоусов ЮБ., Гуревич К.Г. Ожирение и артериальная гипертензия. М., 2001.
53. Withers R.T., LaForgia R.K., Pillans N.S. et al. J. Appl. Physio.l 1998; 85 (1): 238—45.
54. Белоусов ЮБ., Упницкий АА. Сердечная недостаточность. 2000; 1 (4): 152—61.
55. Cohn J.N. (ed). Drug treatment of heart failure. N.Y, 1988.
56. Sica DA, Deedwania P.C. Pharmacother Cong. Heart Failure 1998; Sept-Oct: 37—43.
57. Johnston D., Duffin D. Amer J Cardiol. 1992; 70:109—12.
58. Berkowitz D., Droll M.N., Likoff W. Amer. J. Cardiol. 1963; 11: 43— 7.
59. Higgins C.B., Vatner S.F., Franklin D et al. Cardiovasc. Res. 1974; 8: 92—8.
60. Zelis R, Nellis S.H., Longhurst J. et al. Prog. Cardiovasc. Dis. 1975; 18:181 — 99.
61. Carlton L.D., Pollack G.M., Brouwer K.L. J. Pharm. Sci. 1996; 85: 473— 7.
62. Greenblatt D.J., Koch-Weser J. N. Engl J. Med. 1976; 295: 542—6.
63. Sokol S.I., Cheng A., Frishman H., Kaza ChS. J. Clin. Pharmacol. 2000; 40:11—30.
64. Dunn G.D., Hayes P., Breen KJ., Schenker S. Amer J. Med. Sci .1973; 265:174—89.
65. Stenson R.E., Constantino R.T., Harrison D.C. Circulation 1971; 43: 205—11.
66. Tokola O., Pelkonen O., Karki N.T., Luoma P. Br. J. Clin. Pharmac. 1973; 2:429—36.
67. Baughman RAJr, Arnold S., Benet L.Z., et al. Eur J. Clin. Pharmacol. 1980; 17: 425—8.
68. Crawford M.N., Ludden T.M., Kennedy G.T. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38: 538—43.
69. Dickstein K., Till A.E., Aarsland T. et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 1987; 23: 403—10.
70. Kubo S.H., Walter B., John DHA et al. Arch. Intern. Med. 1987; 147:1227—30.
71. Hepner G.W., Vesell E.S., Tantum K.R. Amer J. Med. 1978; 65: 271 — 6.
72. Packer M., Lee W.H., Kessler P.D. Circulation 1986; 74: 766—74.
73. Woosley R.L. Amer. Heart. J. 1987; 114:1280—91.
74. Waller E.S. J. Clin. Pharmacol. 1981; 2:181 — 94.
75. Tisdale J.E., Rudis M.I., Padhi D et al. J. Clin. Pharm. 1996; 36: 35—41.
76. Dormans T.P., Gerlag P.G., Smits P. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1997; 141 (30): 1465—8.
77. Haas A., Lullmann H., Peters T. Eur J. Pharmacol 1972; 19: 336-70.
78. Manzione N.C., Goldfarb J.P., Lejemtel T.H. et al Amer J. Med. Sci. 1986; 291:88-92.
79. McLay J.S., Mc.Murray J.J., Bridges A.B. et al. Am Heart J. 1993; 126:879—86.
80. Shehab A.M., Butler R., MacFadyen R.J., Struthers A.D. Br J. Clin. Pharmacol. 2001; 51 (4): 329—34.
81. ТОП-Медицина. 2001; 10: 4.
82. Страчунский Л.С., Судиловская Н.Н., Шевелев А.Н. Клин. микробиол. антимикроб. тер. 2000; 2 (2) : 86—92.
83. Becker P. J. Personal. Dis. 1998; 12: 213—25.
84. Boyle G.J., Murrihy R. Psychol Reproduct 2001; 88:160—70.
85. Зорян Е.В., Анисимова Е.Н., Гуревич К.Г. Стоматология для всех 2002;

(3): 52—5.

86. Costa P.T., Widiger T.A. Personality disorders and the five-factor model of personality. АРА, 1994.
87. Kawakami N, Takai A, Takatsuka N, Shimizu H. Add Behav 2000; 25: 585—91.
88. Coelho AM, Coelho R, Barros H. et al. Rev. Portuga.l Cardiol. 1997; 16: 873—83.
89. Суркина ИД., Соколов О.Ю., Габаева М.В. и др. Бюлл .эксп. биол. мед. 2001; 131.(4): 461 — 3.
90. Cravchik A., Goldman D. Arch Gen Pshychiatry 2000; 57 (12): 1105—14.
91. Соколов О.Ю., Габаева М.В., Гуревич К.Г. и др. Нейрохимия 2000; 17 (2): 150—6.
92. Зозуля АА., Мешавкин В.К., Торопов А.В. и др. Бюлл. эксп. биол. мед. 1999; 127 (2): 211—4.
93. Молодавкин Г.М., Воронина ТА. Бюлл. эксп. биол. мед. 1996; 121 (1): 63—6.
    

При совместном применении нескольких лекарственных средств может наблюдаться их взаимодействие, т.е. наличие эффектов, отличных от тех, что наблюдаются при назначении этих препаратов в качестве монотерапии. Отметим, что взаимодействия могут наблюдаться не только между лекарственными препаратами, но и с пищей, растительными компонентами и т.д. Взаимодействие может приводить к:

1. антагонизму — уменьшению или нивелированию эффектов одного из препаратов;
2. синергизму — увеличению эффектов одного из препаратов. Результатами синергизма могут быть:

• суммация — наличие аддитивных эффектов при совместном применении лекарственных веществ (эффект от совместного применения препаратов А и Б равен сумме А+Б);
• потенцирование — случай, когда эффект от совместного применения лекарственных веществ превосходит сумму эффектов каждого из них;
• аддитивное действие — случай, когда эффект от суммарного применения препаратов превосходит их действие в качестве монотерапии, но меньше суммы их эффектов.