Как было отмечено в гл. 3, печень является основным органом, метаболизирующим лекарственные вещества. Поэтому заболевания печени сопровождаются:

• изменением эффекта "первого прохождения", при котором нарушается активация про-лекарств или увеличивается системная биодоступность лекарств, инактивируемых печенью;
• увеличением периода полувыведения ЛВ, что приводит к повышению вероятности развития токсических осложнений лекарственной терапии;
• нарушением механизмов метаболизма ЛВ, активацией альтернативных путей метаболизма, что может приводить к появлению токсических соединений.

При заболеваниях печени в первую очередь изменяются фармакокинетические параметры препаратов, имеющих высокий печеночный клиренс (табл. 4.19). При заболеваниях печени такие препараты применяют в меньшей дозировке и с большими интервалами между приемами, чем обычно, или не применяют вовсе. Дозировку препаратов, имеющих печеночные и внепеченочные системы метаболизма, изменяют только при тяжелых (терминальных) заболеваниях печени.

• 170 —

Режимы дозирования препаратов, которые не метаболизиру- ются печенью, не меняют при заболеваниях этого органа (табл. 4.20). При заболеваниях печени возможно изменение реакции организма на лекарственные средства, поэтому при серьезных ее поражениях следует стремиться к назначению как можно меньшего числа препаратов.
Таблица 4.19. Изменение биодоступности и клиренса лекарственных веществ с высокой степенью экстракции гепатоцитами при заболеваниях печени

Препарат	Показатель печеночной экстракции	Путь введения	Плазменный клиренс, %	Биодоступность, %
Лабетолол	0,7	Внутрь	— 62	+91
		Внутривенно	— 26	НД
Лидокаин	0,7	То же	— 35	НД
Пентазоцин	0,8	Внутрь	— 46	+278
Пропанолол	0,6	То же	— 33	+42

НД — нет данных.

Таблица 4.20. Принципы дозирования ЛВ при печеночной недостаточности
Необходимо снижение дозы	Снижение дозы необходимо только при тяжелых поражениях печени	Изменения дозы не требуется
Альпрозалам	Амитриптиллин	Азтреонам
Аминобарбитал	Бисопролол	Амикацин
Вальпроевая кислота	Бруфен	Ампициллин
Ванкомицин	Дигитоксин	Атенолол
Верапамил	Изониазид	Ацетилсалициловая кислота
Гексобарбитал	Метронидазол
Диазепам	Пефлоксацин	Буметанид
Клоназепам	Пропранолол	Гентамицин
Лабетолол	Спиронолактон	Гепарин
Лидокаин (как антиаритмический препарат)	Триамтерен	Дигоксин
	Фенобарбитал	Изосорбитдинитрат
	Цефаперазон	Карбенициллин
Лоркаинид	Цефотаксим	Клиндамицин
Мезлоциллин	Циклопорин	Лоразепам
Мекситил	Циметидин	Метадон
Метилдигоксин		Мефенаминовая кислота
Метопролол
Мидазолам		Морфин
Напроксен		Норфлоксацин
Никардипин		Оксазепам
Нимодипин		Парацетамол
Нитрендипин		Преднизолон
Нифедипин		Примидон
Нафциллин		Ранитидин
Нитрозепам		Тиопентал
Пентазоцин		Токаинид
Петадин		Фентанил

— 171 —
Таблица 4.20. Окончание

Необходимо снижение дозы	Снижение дозы необходимо только при тяжелых поражениях печени	Изменения дозы не требуется
Рифампицин		Фенилбутазон
Теофиллин		Фуросемид
Тестостерон		Цефтазидим
Хлорамфеникол		Цефтриаксон
Хлордиазепоксид		Цефуроксим
Хлорпромазид		Эритромицин
Фенитоин
Циклобарбитал
Циклофосфан

К сожалению, нет прямых тестов, показывающих интенсивность метаболизма в печени и сохранность этих процессов в данном органе при его заболеваниях. Поэтому функцию печени оценивают косвенно81. Даже при ограниченных воспалениях печени в сыворотке крови повышается содержание маркерных ферментов — аланинаминотранс- феразы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Существенное повышение АСТ может свидетельствовать о некрозе гепатоцитов. При тяжелых функциональных поражениях органа в крови повышается содержание лактатдегид- рогеназы (ЛДГ). На холестаз может указывать повышение щелочной фосфатазы. Повышение содержания гаммаглу- тамилтрансферазы (ГГТ) может указывать на повышенную метаболическую активность печени или на повреждение клеточных мембран. Содержание конъюгированного билирубина в крови повышается при тяжелых заболеваниях паренхимы и механической желтухе. При этом моча окрашивается в интенсивный желтый цвет. О тяжелых поражениях паренхимы печени также свидетельствуют: снижение показателя Квика, уменьшение концентрации фибриногена и повышение частичного тромбопластинового времени (табл. 4.21).
Таблица 4.21. Нормативные величины биохимических показателей крови, характеризующих функцию печени

Показатель	Единицы СИ	Единицы, подлежащие замене
Аминотрансферазы	8—40 МЕ/л	—
сыворотки:
•аланиновая	5—30 МЕ/л	—
• альфа-амилаза	3,3—8,9 мг/(л*с)	—
• аспарагиновая	до 666 нмоль/(с*л)	—
• у-глутамилтрансфераза	до 580 нмоль/(с*л)*	—
	до 800 нмоль/(с*л) **	—
Белок общий:	60—80 г/л	6—8 г%
• альбумин	35—55 г/л	3,5—5,5 г%
• глобулин	20—36 г/л	2,0—3,6 г%
• фибриноген	2—6 г/л	0,2—0,6 г%

• 172 —

Таблица 4.21. Окончание

Показатель	Единицы СИ	Единицы, подлежащие замене
Билирубин общий:	3,5—19 мкмоль/л	0,2—1,2 мг%
• прямой	до 7 мкмоль/л	до 0,5 мг%
• непрямой	до 12 мкмоль/л	до 0,7 мг%
Лактатдегидрогеназа	40—160 МЕ/л	—
сыворотки
Серомукоид	—	0,13—0,20 ед.
Тиоловая проба	—	0—6 ед.
* Для женщин.
** Для мужчин.

С помощью обычных функциональных тестов иногда трудно оценить способность печени к метаболизму лекарственных веществ, а у конкретного больного невозможно предсказать степень предполагаемого превращения того или иного вещества. Некоторые лекарственные средства, например, рифампицин и фузидиевая кислота, выделяются с желчью в неизмененном виде и могут накапливаться в организме пациентов с внутри- или внепеченочной обструк- тивной желтухой.
Перечисляемые ниже синдромы, сопровождающие заболевания печени, могут сказаться на фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных веществ.
Гипопротеинемия, обычно встречающаяся при тяжелых поражениях печени, сопровождается уменьшением связывания с белками и увеличением токсичности некоторых лекарственных средств (например, фенитоина, преднизолона) с высокой тропностью к белкам.
Снижение свертывания крови. Снижение синтеза в печени факторов свертывания крови, определяемое по увеличению про- тромбинового времени, повышает чувствительность к непрямым антикоагулянтам (например, варфарину и фениндиону).
Печеночная энцефалопатия. При тяжелых заболеваниях печени многие ЛС способны ускорить возникновение и усугубить печеночную энцефалопатию. К таким ЛС относят все седативные препараты, наркотические анальгетики, диуретики, вызывающие гипокалиемию, и средства, снижающие моторику кишечника.
Отечно-асцитический синдром. Отек и асцит при хронических заболеваниях печени могут быть вызваны лекарственными средствами, способствующими задержке жидкости в организме, например НПВС, глюкокортикоиды (ГК) и карбеноксолоном.
Гепатотоксические средства (см. также гл. 6). Гепатотокси- ческое действие может быть дозозависимым или непредсказуемым (идиосинкразическим). Лекарственные средства, вызывающие дозозависимые токсические эффекты, могут действовать так при более низких дозах, чем при нормальной функции печени, а препараты, вызывающие идиосинкразические реакции, действуют так более часто у пациентов с заболеваниями печени. Такие лекарственные средства не следует использовать или их необходимо применять с очень большой осторожностью.

• 173 —

Резюме
При заболеваниях печени необходима корректировка дозы ЛВ, имеющих высокий печеночный клиренс Режимы дозирования препаратов, частично метаболизиру- ющихся печенью, меняются при тяжелых заболеваниях этого органа.