Сложность врачебной помощи во время беременности и последующей за ней лактации связана с изменением фармакокинетики большинства ЛВ. В то же время у женщин репродуктивного возраста отмечается рост частоты встречаемости экс- трагенитальной патологии, требующей терапевтических вмешательств для нормального течения беременности и послеродового периода. Так, частота встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний у беременных женщин составляет примерно 10%, пиелонефрита — 2—10%, кровотечений — 3%.
Сложность терапии беременных заключается также в том, что многие из них принимают ЛВ самостоятельно, без предварительной консультации с врачом, основываясь на данных рекламы или сведениях, полученных от друзей, знакомых и т.д. Однако многие врачи также назначают ЛВ без учета особенностей, связанных с беременностью или кормлением грудью. В настоящее время число последствий для плода или новорожденных, связанных с прямым или косвенным негативным действием ЛВ, достигает 5%42.
ПРИМЕР. "Талидомидная трагедия”. Предварительные испытания талидо- мида ("Грюненталь") на грызунах не показали его влияния на течение беременности в двух пометах. Поэтому в 1957 г. препарат был выпущен на фармакологический рынок, где он быстро завоевал популярность как седативное средство при функциональных расстройствах ЦНС. Талидомид рекомендовался в США, ФРГ, Канаде, Японии, Австралии и ряде других стран как "идеальное" седативное средство. Он успешно конкурировал с барбитуратами. Однако в 1961—62 гг. появились сообщения о том, что препарат является тератогенным: у женщин, принимавших его в течение первых 4—8 месяцев беременности, рождались дети с различными аномалиями развития. Наиболее часто встречались аномалии развития ко

• 153 —

нечностей — отсутствие плеча и предплечья или бедра и голени (фокоме- дия). В отдельных случаях наблюдалась атрезия пищевода, двенадцатиперстной кишки, ануса или аплазия желчного пузыря и аппендикса, дефекты развития среднего и внутреннего уха, глаз, поражения II, IV, VI и VII пар черепно-мозговых нервов. Всего в мире до 10 000 детей имело аномалии развития, связанные с применением талидомида. Поэтому в 1962 г. использование препарата было запрещено.
"Талидомидная трагедия" убедительно показала, что во время беременности бесконтрольное использование ЛВ недопустимо. Уже в 1966 г. FDA был выпущен первый в мире нормативный документ, регламентирующий применение ЛВ во время беременности, а также процедуры предварительной оценки безопасности подобного применения. Похожие документы были приняты в конце 60-х — начале 70-х гг. XX в. во многих странах мира. К сожалению, в нашей стране до настоящего времени не существует четких правовых норм, определяющих использование ЛВ во время беременности. Поэтому в большинстве случаев подобные решения принимаются исходя из мирового опыта или мнения эксперта.
Говоря об особенностях применения ЛВ во время беременности, следует учитывать, что в этот период изменяются фармакокинетические параметры практически всех известных ЛВ. Особенности фармакокинетики препаратов при беременности определяются несколькими факторами:

• практически у всех беременных наблюдаются те или иные нарушения функции почек, зачастую спровоцированные самой беременностью43. Это приводит к увеличению времени полувыведения тех лекарственных препаратов, которые в основном выводятся почками;
• прогестерон и прегнандиол, концентрация которых возрастает во время беременности, блокируют глюкоронилтрансфе- разу, что приводит к замедлению II фазы метаболизма лекарственных средств. Особенно выраженное снижение активности этого процесса отмечается в III триместре беременности;
• прогестерон и прегнандиол активируют сульфатирование ряда ЛВ;
• гормональная перестройка во время беременности приводит к замедлению окисления ряда ксенобиотиков;
• изменяется печеночная гемодинамика. Во время беременности возрастает сердечный выброс, а печеночный кровоток не изменяется, поэтому относительный печеночный клиренс у беременных женщин снижается;
• при нормально протекающей беременности повышается, а при токсикозе беременных снижается почечный клиренс ЛВ;
• наблюдается увеличение объема распределения ЛВ, особенно выраженное при гестозе (за счет задержки жидкости в экстрацеллюлярном пространстве);
• во время беременности постепенно уменьшается содержание белков плазмы крови, что приводит к увеличению свободной фракции ЛВ;
• почти все лекарственные препараты проходят через плаценту, что приводит к изменению кажущегося объема распределения препарата и, в свою очередь, к задержке ЛВ в организме;

• 154 —
  

• также появляются дополнительные депо для лекарственных веществ — околоплодные воды и жировая ткань плода;
• плацента может участвовать в метаболизме некоторых лекарственных веществ, что приводит к существенным вариациям времени их полувыведения;
• лекарственные вещества могут распределяться и метаболи- зироваться в организме плода.

Тем самым фармакокинетическая модель, описывающая распределение ЛВ в организме беременной женщины, содержит большее число камер, чем у небеременной. Обычно для описания фармакокинетики ЛВ во время беременности используют четырехкамерные фармакокинетические модели44 (рис. 4.6). Не вдаваясь в подробности математического анализа подобных моделей, отметим, что для них характерно более длительное сохранение невысокой концентрации ЛВ в организме матери (рис. 4.7). Кроме того, подобные фармакокинетические модели обеспечивают возможность длительной циркуляции ЛВ. Поэтому при длительном применении ЛВ перечисленные факторы могут привести к его кумуляции.
Диаплацентраный переход ЛС

Камера I (мать)

>

Камера II (плацента)

>

Камера IV (плод)

\ t
Камера III (околоплодные воды)
Параплацентраный переход ЛС
Рис. 4.6. Схема распределения ЛВ в системе "мать—плод"
Рассмотрим некоторые механизмы изменения фармакокинетики лекарственных препаратов более подробно.
Плацента является гистогематическим барьером (см. гл. 2), отделяющим кровь матери от крови плода. Большинство ЛВ проходит через плаценту за счет диффузии, активного транспорта и пи- ноцитоза. Низкомолекулярные вещества свободно проходят через плаценту. Трансплацентарный переход (рис. 4.8) большинства низкомолекулярных лекарственных веществ осуществляется по механизму простой диффузии45. Данный процесс идет по градиенту концентрации. На проникновение препаратов через плаценту оказывают влияние различные физико-химические факторы:

• липофильность — возрастание липофильности приводит к увеличению диффузии;
• ионизация ЛВ — неионизированные ЛВ лучше проходят через плаценту;
• химическая структура молекул лекарственного вещества;
• степень связывания с белками крови: чем меньше свободная фракция лекарственного препарата, тем медленнее он проходит через плаценту. Обычно к III триместру беременности у матери отмечается гипоальбуминемия, что приводит к увеличению свободной фракции ЛВ и повышает их поступление через плаценту;
• плацентарный кровоток — при увеличении кровотока возрастает концентрация ЛВ, поступающих к плоду. При этом многие ЛВ могут прямо (дипиридамол, эуфиллин, дибазол, папаверин, изобарин, кофеин, кордиамин, полиглюкин и др.) или косвенно (аспирин, метиндол, сульфат магния, прогестерон и др.) увеличивать плацентарный кровоток;
• метаболическая активность плаценты;
• степень развития плаценты — истончение плаценты и увеличение ее площади по мере созревания облегчает поступление ЛВ к плоду. При нормальном развитии плаценты максимум проницаемости наблюдается к 32—35 неделям беременности;
• число ворсин — чем больше ворсин, тем интенсивнее препараты диффундируют через плаценту;
• метаболизм лекарственных препаратов в плаценте.
  

Сложность анализа особенностей фармакокинетики лекарственных средств при беременности также определяется тем, что достаточно часто беременные женщины принимают одновременно несколько препаратов (в среднем 4, не считая препаратов железа и витаминов)*. Особенно часто назначаются гипотензивные препараты и средства, улучшающие плацентарный кровоток47.
ПРИМЕР. Сочетание гипотензивных средств и лекарственных веществ, воздействующих на маточно-плацентарное кровообращение, может существенно повлиять на перфузию первых. В частности, глюкоза, пен- токсифиллин и другие препараты, улучшающие маточно-плацентарное кровообращение, облегчают переход лекарственных веществ через плаценту от матери к плоду. С другой стороны, уменьшение маточноплацентарного кровообращения при токсикозе беременных, наличие экстрагенитальных заболеваний и некоторых других патологий ухудшает не только поступление ЛВ от матери к плоду, но и состояние плода.
              Метаболизм ЛВ у плода
При прохождении лекарственных веществ через плаценту достаточно часто осуществляется их метаболизм. Некоторые ЛВ проходят через плаценту только после их метаболических преобразований, некоторые могут проникать через пупочную вену в организм плода без предварительного метаболизма. Показано, что каталитическая активность плаценты более выражена в конце беременности. В плаценте выявлен целый ряд ферментов: цитохром Р450, дегидрогеназы, сульфатаз48, индоламин-2,3-диок- сигеназа и др. С последним связана активация метаболизма триптофана по альтернативному пути в кинуренин, что приводит к уменьшению содержания серотонина в головном мозге и изменению настроения и вкусового восприятия у беременных49.
Достаточно часто из околоплодных вод может осуществляться всасывание ЛВ через кожу или (при их заглатывании) в желудочно-кишечном тракте. В то же время плод выделяет мочу, содержащую лекарственные вещества, в околоплодные воды. Таким образом, ЛВ может в течение длительного времени находиться в околоплодных водах.
Околополодные воды могут заглатываться плодом, в результате чего растворенные в них лекарственные вещества попадают в кишечник плода (см. ниже). В этом случае ЛВ, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где могут подвергаться химической модификации (т.н. эффект первого прохождения — см. гл. 3).
Примеры лекарственных веществ, способных поступать в организм плода через околоплодные воды:

• Амикацин.
• Ампициллин.
• Бензилпенициллин.
• Гентамицин.
• Канамицин.
• Карбенициллин.
• Мезлоциллин.

• Строго говоря, данная клиническая ситуация является прямым показанием к назначению терапевтического лекарственного мониторинга.

• 157 —

• Левомицетин.
• Линкомицин.
• Рифампицин.
• Стрептомицин.
• Тетрациклин.
• Цефазолин.
• Цефалексин.
• Цефаперазон.

Иной характер распределения ЛВ наблюдается при их диффузии через плаценту. Кровь от плаценты собирается в пупочную вену, из которой 60—80% крови попадает в портальную вену, а 20—40% крови, минуя печень, сразу же поступает в нижнюю полую вену и из нее — в системный кровоток. Поэтому существенная часть лекарственных веществ достигает сердца и головного мозга, минуя печень. Заметим, что при гипоксии плода процент крови, которая из пупочной вены сразу же поступает в системный кровоток, возрастает, что увеличивает вероятность повреждения жизненно важных органов.
В тканях плода осуществляется метаболизм многих лекарственных препаратов, который может отличаться от метаболизма соответствующих препаратов у взрослых, что также может сказываться и на их фармакокинетике. Метаболизм ЛВ у плода осуществляется печенью, надпочечниками, кожей, легкими и кишечником, причем механизмы биотрансформации у плода могут отличаться от аналогичных у матери (табл. 4.14, см. также табл. 4.4).

Табл. 4.14. Примеры лекарственных веществ, которые метаболизируются у плода медленнее или иначе, чем у взрослых
Препарат	Механизм метаболизма
Амидопирин	N-деметилирование
Аминазин	То же
Гексобарбитал	Гидроксилирование
Дезметилимипрамин	Ароматическое гидроксилирование
Диазепам	Окисление
Дифенилгидантоин	Ароматическое гидроксилирование
Карбамазепин	Эпоксидирование
Левомицетин	Конъюгация с глюкуроновой кислотой
Салицилаты	Конъюгация с глицином
Тестостерон	Гидроксилирование
Эстрогены	Конъюгация с серной кислотой
Этилморфин	N-деметилирование

Ферментные системы, участвующие в метаболизме лекарственных веществ, обнаруживаются у плода, начиная с середины I триместра, однако даже к концу беременности их активность составляет 20—80% активности аналогичных систем у взрослого человека. В то время как у взрослого основным органом, метаболизирующим лекарственные вещества, является печень, у плода таким органом являются надпочеч-

• 158 —

ники. Нередко обнаруживается, что лекарственные вещества избирательно аккумулируются в определенных органах и тканях плода50.

• Итак                            —

1. Большинство ЛВ легко проникает через плаценту, что требует ограничить их прием во время беременности.
2. Метаболическая активность плаценты повышается с увеличением срока беременности.
3. Околоплодные воды влияют на объем распределения ЛВ, способствуя увеличению времени выведения некоторых препаратов.
4. Наиболее активным метаболизирующим органом у плода являются надпочечники.

Особенности применения ЛВ               при кормлении грудью
Особенности применения лекарственных препаратов в период лактации связаны со следующими факторами:

• в лактирующих молочных железах обнаруживаются цитохром Р450 и др. ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества, что может приводить к увеличению скорости их элиминации;
• большинство лекарственных веществ диффундируют из крови в грудное молоко, что, с одной стороны, также приводит к увеличению скорости их выведения, а с другой — к их поступлению в организм новорожденного. Поэтому обычно назначение лекарственной терапии матери подразумевает прекращение кормления грудью и переход на искусственное вскармливание. Поступление лекарственных веществ в молоко матери определяется:
• липофильностью молекулы лекарственного вещества — увеличение липофильности сопровождается повышением концентрации лекарственного препарата в молоке;
• степенью связывания с белками крови — чем больше свободная фракция препарата в крови, тем больше его фильтрация в молоко.

ПРИМЕР 1. Гипотензивные препараты. Относительно безопасным считается применение во время лактации ингибиторов АПФ, метилдопы, p-блокаторов с высокой степенью связывания с белками плазмы кро- ви51. При назначении этих препаратов можно продолжать ограниченное грудное вскармливание ребенка (часть кормлений грудным молоком заменяется на молочные смеси).
ПРИМЕР 2. Антибактериальные препараты обычно поступают в молоко. Ничего неизвестно о влиянии макролидов и пенициллинов на организм новорожденного, поэтому они могут использоваться при кормлении грудью (см. табл. 4.14). Однако при применении антибактериальных препаратов матерью во время кормления грудью у новорожденного резко повышается вероятность развития дисбактериоза. Поэтому желательно одновременное назначение ребенку препаратов нормальной микрофлоры кишечника или переход на искусственное вскармливание.

• 159 —
  
• Итак                            —

1. Лактирующие молочные железы принимают участие в метаболизме ЛВ.
2. Возможность поступления в грудное молоко ЛВ, принимаемых матерью, зависит от особенностей физико-химического строения веществ.

Резюме
Плацента и лактирующие молочные железы являются органами, в которых активно происходят процессы метаболизма ряда лекарственных веществ.
Беременность и лактация приводят к изменению фармакокинетики большинства лекарственных веществ.
В указанные периоды следует соблюдать особую осторожность при назначении препаратов, т.к. не только меняется их фармакокинетика, но и увеличивается вероятность развития побочных эффектов у плода или новорожденного.
Во время беременности прежде всего следует ожидать изменения концентрации лекарственных веществ в крови и времени их полувыведения, что требует коррекции режимов их назначения.
amp;