При изучении вопросов безопасности применения лекарственных средств обычно основное внимание уделяется их взаимодействию с компонентами, которые входят в состав пищи7.
На уровне всасывания лекарственных веществ в желудочнокишечном тракте влияние пищи может быть связано:

• с образованием комплексов с лекарственными препаратами, изменением рН желудка и/или двенадцатиперстной кишки,
• перераспределением лекарственных препаратов между химусом и просветом желудочно-кишечного тракта;
• конкуренцией из-за одинаковых транспортных систем из просвета кишечника в кровь.

Подобные взаимодействия влияют на скорость и степень абсорбции лекарственных препаратов, что приводит к изменению их максимальной концентрации в плазме крови или времени ее достижения.
Если бы взаимодействие наблюдалось только на этапе всасывания лекарственных веществ через желудочно-кишечный тракт, то его можно было бы избежать, назначая лекарственные препараты между приемами пищи или используя парентеральные пути введения. Однако многие пищевые продукты не только влияют на биодоступность и скорость всасывания лекарственных препаратов из желудочно-кишечного тракта, но и могут выступать в качестве индукторов/ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Так, своеобразной сенсацией явилось открытие влияния грейпфрутового сока на активность системы цитохрома Р4508. Пища может содержать витамины (А, Е, В6 и др.) и микроэлементы (Se, Cu, Zn и др.), являющиеся кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Углеводы, липиды, этанол являются индукторами или конкурентными ингибиторами ферментов первой фазы метаболизма.
Однако, как показывает практика, большинство лечащих врачей не учитывают взаимодействия лекарственных препаратов с пищей даже в тех случаях, когда оно наблюдается на уровне всасывания. При этом пища может как увеличивать, так и уменьшать скорость всасывания и бидоступность лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта. Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей может снизить эффективность проводимой терапии и повысить вероятность развития побочных эффектов, особенно у пациентов групп риска (см. с. 10) и принимающих лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном (см. с. 10)9.

• 193 —

Влияние пищи на Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей чаще биодоступность ЛВ всего наблюдается при пероральном введении лекарственных средств. Прием пищи, увеличивая желудочную секрецию, может приводить к изменению свойств ЛВ или наполнителя, входящего в состав лекарственной формы. Пища с высоким содержанием углеводов, белков и жиров снижает биодоступность ампициллина и повышает — гризеофульвина. ЛВ с большой молекулярной массой (например, спиронолактон, нитрофура- ны, гризеофульвин и др.) лучше растворяются в химусе.
В тех случаях, когда пища изменяет биодоступность лекарственного препарата, препарат назначают натощак (не менее чем за 30 мин до приема пищи) или через 2—3 ч после приема пищи.
Пища усиливает секрецию желчных кислот, в результате этого возрастает растворимость и абсорбция жирорастворимых ЛВ (карбамазепин, спиронолактон, варфарин и др.). С другой стороны, смешивание ряда ЛВ с пищей может приводить к замедлению их всасывания. К подобным ЛВ относятся: дигоксин, парацетамол, изосорбида динитрат, фуросемид, сульфадиазин, фенобарбитал, эритромицин.
После приема пищи рН кишечника становится выше 7,0. Поэтому если в этот период времени принять ЛВ, являющиеся слабыми кислотами, то будет наблюдаться их повышенная инактивация кишечным соком. К подобным ЛВ относятся: ампициллин, феноксиметилпенициллин, тетрациклин, на- проксен, метациклин, ацетилсалициловая кислота, капто- прил,доксициклин.
Суммарные данные о влиянии пищи на всасывание ЛВ представлены в табл. 5.11.
Таблица 5.11. Влияние пищи на всасывание ЛВ10

Замедление	Отсутствие влияние	Снижение	Повышение
Амоксициллин	Глибенкламид	Тетрациклины	Гидралазин
Ацетилсалициловая кислота	Нитразепам	Фенацетин	1ипотиазид
	Оксазепам		Гризеофульвин
Буметанид	Преднизолон		Дифенин
Дигоксин	Хлорпропамид		Карбамазепин
Нитросорбид	Теофиллин		Лабеталол
Цефалоспорины	Изониазид		Лития соли
Нитрофураны	Кетоконазол		Метопролол
Сульфаниламиды	Леводопа		Пропранолол
Фенобарбитал	Пенициллины		Спиронолактон
Фуросемид	Рифампицин		Эритромицин
Фенацетин	Соталол
	Сульфален
	Теофиллин

Отметим, что взаимодействие лекарственных препаратов и пищи зависит не только от химического состава пищи, но и от дозировки и длительности приема лекарственного средства. Так, одновременное применение кетоконазола и кока-колы приводит к повышению концентрации препарата в крови. Однократное повышение концентрации препарата не имеет существенного клинического значения, однако длительное повыше

• 194 —

-О-
ние концентрации требует контроля дозировок кетоконазола с тем, чтобы избежать риска развития побочных эффектов.
Продукты,              Однако влияние пищи не ограничивается изменением биодо-
богатые тирамином ступности лекарственных средств. Особенно опасно одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и продуктов, богатых тирамином (см. ниже). В норме тирамин метаболизируется с участием МАО, поэтому при приеме продуктов, богатых тирамином, на фоне приема ингибиторов МАО возможно повышение артериального давления11.

Продукты, богатые тирамином
Авокадо	Обработанное мясо (ферментированное,
Бананы	копченое, салями, шашлык и т.д.)
Бобы	Печень (говяжья, куриная)
Вино	Пиво
Изюм	Рыба (копченая сельдь)
Инжир	Сметана
Йогурт	Соя
Кофе	Сыр
Лосось	Шоколад

Гистаминсодержащие продукты и гистаминолибераторы13
Продукты, наиболее часто вызывающие развитие аллергии
Арахис		Моллюски
Бананы		Орехи
Виноград		Помидоры
Какао		Рыба
Курица		Соя
Клубника		Шпинат
Молоко		Яйца
Продукты, богатые гистамином и его аналогами
Бананы	Перец		Шоколад
Вино (некоторые сорта)	Помидоры		Шпинат
Квашеная капуста	Ревень		Яйца
Клубника	Рыба (макрель, тунец,
Моллюски	сельдь, треска)
Орехи	Сыр

— 195 —
Гистаминолибераторы

Ананас	Специи
Клубника	Цитрусовые
Курица	(особенно апельсины)
Моллюски	Шоколад
Помидоры	Шпинат
Соя	Яйца

Продукты, Пищевые продукты, содержащие витамин К (см. ниже), яв- содержащие ляются антагонистами варфарина и других непрямых антико- витамин К агулянтов14, т.к. на основе витамина К печенью синтезируются некоторые из плазменных факторов свертываемости крови.
Продукты, содержащие витамин К
Брокколи
Брюссельская капуста
Зеленые овощи (шпинат, салат и др.)
Зеленый чай
Кабачок
Кресс-салат
Продукты,              Многие из витаминов, в частности, витамин В6, являются ко-
содержащие факторами ферментов, метаболизирующих лекарственные витамин В6 средства. Поэтому подобные продукты увеличивают интенсивность метаболизма соответствующих лекарственных препаратов. Так, продукты, богатые витамином В6 (см. ниже) увеличивают скорость расщепления леводопы, снижают концентрацию дофамина в крови и уменьшают противопаркинсо- нические эффекты препарата. С другой стороны, дефицит витамина В6 может снизить интенсивность метаболизма таких препаратов, как терфенадин, изониазид, мадопар и др15.

Продукты, богатые витамином В6
Авокадо		Горох
Бобы		Свиная печень
Батат (сладкий картофель)		Свинина
Говяжья печень		Тунец

Жирная пища вызывает перераспределение липофильных и гидрофильных лекарственных препаратов в желудочно-кишечном тракте между просветом кишечника и химусом, что изменяет их скорость и степень абсорбции. Так, жирная пища повышает абсорбцию альбендазола, гризеофульвина, интра- коназола, мебеназола и др. Абсорбция диданозина, индинавира, зидовудина и др. замедляется под влиянием жиров16.
Молоко снижает кислотность желудочного сока, тем самым уменьшая биодоступность ряда лекарственных препаратов.

• 196 —

Это касается тетрациклинов, фторхинолонов, препаратов железа и некоторых ингибиторов вирусных протеиназ (например, нельфинавира)17. Однако для нового цефалоспоринового антибиотика AS-924 показано снижение биодоступности под влиянием воды. Тогда как молоко не изменяло абсорбцию препарата по сравнению со случаем, когда препарат применяся per os без запивания какой-либо жидкостью18.
Мед и сахара, входящие в его состав — фруктоза, глюкоза, сукроза, — могут существенно снижать интенсивность метаболизма нарингина, не влияя на распределение препарата19.
Грейпфрутовый сок ингибирует основной фермент системы цитохрома Р450 — CYP3A4 (не только в печени, но и в кишечнике) и гликопротеин Р20. Несмотря на то что, исходя из механизма действия, можно ожидать широкого спектра взаимодействия синтетических лекарственных средств с грейпфруто- вым соком, только для ограниченного числа лекарственных препаратов выявлены клинически значимые взаимодействия. Это может быть связано как с ограниченным объемом подобных исследований, так и с наличием альтернативных путей метаболизма синтетических лекарственных препаратов. Наиболее значимым является взаимодействие грейпфрутового сока с блокаторами кальциевых каналов, что приводит к повышению концентрации препаратов, площади под фармакокинетической кривой и увеличивает риск развития побочных эффектов терапии21. При одновременном применении терфе- надина, цизаприда и грейпфрутового сока отмечено удлинение интервала QT на ЭКГ и повышение вероятности развития угрожающей жизни полиморфной желудочковой аритмии22.
Пектины получают из растительного сырья различного происхождения: яблок, цитрусовых, морских водорослей. Они применяются в качестве источников пищевых волокон и энтеросорбентов, эффективны в качестве радиопротекторов23. Наиболее интересным является пектин, получаемый из морской водоросли семейства Zosteraceae (взморниковые), т.к. он практически не разрушается в ЖКТ24. Широкие клинические испытания показали, что, в отличие от других пектинов, вышеупомянутый не влияет на нормальный минеральный и витаминный обмен25. Из-за высоких сорбционных свойств одновременное пероральное применение пектинов и низкомолекулярных лекарственных средств может приводить к снижению их биодоступности из-за адсорбции на пектине.
Анализируя данные о влиянии пищи на фармакокинетику ЛС, нельзя не отметить, что публикаций на эту тему имеется немного. Приведенные выше результаты исследований свидетельствуют о том, что пища и ее компоненты могут влиять на фармакокинетику лекарственных средств. В первую очередь это касается перорального пути введения, однако некоторые компоненты пищи влияют и на распределение и/или метаболизм лекарственных препаратов.
Проблема взаимодействия лекарственных препаратов и пищи является комплексной. Соответственно, она должна изучаться и решаться группами специалистов, включающих в себя фармакологов, нутрициологов, терапевтов и врачей других

• 197 —

специальностей. К сожалению, пища трудно поддается стандартизации. Продукты питания, полученные на разных территориях, могут отличаться по микроэлементному составу, что определяется эндемическими особенностями. Разные географические и климатические условия предполагают выращивание различных сортов овощных культур, плодово-ягодных деревьев и кустарников, разведение различных пород домашнего скота и птицы и др. Все эти факторы могут обусловить различия в химическом составе пищи даже при одинаковой диете. При этом нельзя исключить, что даже незначительные различия химического состава могут оказать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов.
Кроме того, культура, национальные традиции, уровень жизни, другие социально-экономические факторы влияют не только на характер используемых продуктов питания, но и на способы их хранения, приготовления, сочетания нескольких продуктов питания за один прием пищи и т.д. Существует множество факторов, которые могут повлиять на химический состав употребляемых нутриентов. Поэтому в настоящее время большинство исследований посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее компонентов на фармакокинетику лекарственных препаратов. Но и в этих исследованиях большинство результатов больше поддается качественному, чем количественному описанию, что, с нашей точки зрения, в первую очередь связано с большой сложностью в стандартизации условий проведения подобных исследований.
Таким образом, в настоящее время легче поставить проблему взаимодействия лекарственных препаратов с пищей, обратить              —
на нее внимание практикующих врачей, чем решить ее. Очевидно, что есть взаимодействия, которые следует учитывать при назначении соответствующих препаратов. Врач, назначая лекарственную терапию, должен обязательно оговаривать режим питания больного с тем, чтобы уменьшить вероятность взаимодействия препаратов с пищей. В тех случаях, когда это возможно, лекарственные препараты должны назначаться независимо от приема пищи — для того чтобы вероятность взаимодействия на уровне всасывания была наименьшей.
Резюме

• Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей может наблюдаться на этапах всасывания, распределения и метаболизма лекарственных веществ.
• Взаимодействия лекарственных средств и пищи снижают эффективность лекарственной терапии и повышают вероятность развития побочных эффектов.
• В тех случаях, когда взаимодействие лекарств с пищей наблюдается на этапе всасывания, необходимо применение лекарственных средств за 30 мин до приема пищи или через 2 ч после ее приема.

• 198 —