Естественный пенициллин является антибиотиком, продуцируемым различными видами плесневого грибка Penicillium notatum. Впервые пенициллин в чистом виде и в небольшом количестве был получен в 1929 году А. Флемингом. Он же провел первые успешные опыты по лечению инфицированных ран примочками ис фильтрата питательной среды, на которую накладыва-
лась плесень. А.Флеминг не смог по достоинству оценить собственное открытие. В 1940 году Н.Florey и Б.Chain и их ассистенты смогли выделить значительные количества первого пенициллина и назвали его пенициллином G (бензилпенициллином G). В СССР разработку и внедрение пенициллина как лекарственного препарата связывают с работами З.В. Ермольевой и Т.И.Балезиной (1942—1944). Уже к 1949 году нели- митированные количества пенициллина были доступны для клинического применения.
Однако имеются литературные указания на то, что ацтеки еще в глубокой древности с большим успехом использовали лекарство универсального действия под названием «кузкум» при лечении самых опасных заболеваний у женщин и ранений у воинов. Изготавливали это лекарство из синей плесени, выращиваемой на размоченных лепешках из кукурузной муки. Это был, условно говоря, пенициллин.
Кроме приведенной выше классификации пеницил- линов существуют и другие, основанные на спектре антимикробной активности пенициллинов и на их генерациях.
По спектру антимикробной активности пеницил- лины делят на следующие группы:

1. Бензилпенициллин и его аналог бициллин V высокоактивны против чувствительных штаммов грам- положительных кокков, но они разрушаются пеницил- линазой. Неэффективны против большинства штаммов золотистого стафилококка.
2. Пенициллиназорезистентные пенициллины (ме- тициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин) — обладают менее сильной антибактериальной активностью против микроорганизмов, которые чувствительны к бензилпенициллину, но они эффективны против пенициллиназопродуцирующих стафилококков.

2. Зак. 301

3. Ампициллин, амоксициллин, бакампинициллин и другие антибиотики группы пенициллинов, обладающие широкой активностью против микроорганизмов, которые чувствительны к бензилпенициллину, но не эффективны против пенициллиназопродуцирующего золотистого стафилококка.
4. Карбенициллин, его инданильный аналог (кар- бенициллин индалил) и тикарциллин: высокоактивны против Pseudomonas, Klebsiella и некоторых других штаммов грамотрицательных микроорганизмов.
5. Другие пенициллины широкого спектра действия, включая мезлоциллин, пиперациллин, высокоактивные против Pseudomonas, Klebsiella и против определенных грамотрицательных микроорганизмов

По генерациям пенициллины делятся на:

• природные (бензилпенициллин, бициллины)-,
• полусинтетические, действующие преимущественно на грамположительные бактерии и некоторые грамотрицательные дикокки (оксациллин, клоксациллин и др.);
• активные в отношении большинства грамполо- жительных и грамотрицательных бактерий (ампициллин, амоксициллин, карбенициллин и др.);
• влияющие, главным образом, на грамотрица- тельную флору (уреидопенициллины — азлоцил- лин, мезлоциллин).

По химическому строению все пенициллины сходны между собой. Их основу составляет 6-аминопени- циллановая кислота, сложное гетероциклическое соединение, состоящее из бета-лактамного и тиазолино- вого кольца. Друг от друга пенициллины отличаются характером радикала, который определяет фармакологическую и антибактериальную активность.
Клиническое применение
Анализ более чем 50-летного опыта клинического применения бензилпенициллина и фундаментальные исследования по механизму и особенностям антимикробного эффекта, фармакокинетическим характеристикам, данные о частоте побочных реакций позволяют и в настоящее время считать его лучшим антибиотиком. Бензилпенициллин является наименее токсичным из химиотерапевтических препаратов, обладает высокой активностью, хорошо переносится больными при различных методах введения и в условиях длительной терапии. К нему медленно развивается привыкание, поэтому он один из наиболее широко применяемых антибиотиков. Следует отметить, что бензилпенициллин в условиях чувствительной к нему микрофлоры превосходит полусинтетические пенициллины по активности и надежности, к тому же он значительно дешевле. Однако у пенициллина имеется и ряд недостатков. К их числу относят: относительно узкий спектр антимикробной активности, направленный преимущественно против грамположительных микроорганизмов, быстрое выведение антибиотика из организма, разрушение под действием соляной кислоты, распространение устойчивых штаммов стафилококков и его разрушение под влиянием бактериальных ферментов: бета- лактамаз (пенициллиназ) и пенициламиноамидаз.
Бензилпенициллин оказывает бактерицидное действие. Механизм его действия связывают с блокадой образования клеточной стенки, что превращает микробы в протопласты. Пенициллин специфически ингибирует фермент транспептидазу, принимающий участие в образовании пептидогликана муреина - основного полимера клеточной стенки. Пептидогликан состоит из основной гликановой цепочки, которая в своей структуре содержит 2-аминосахара. В биосинтезе пептидогликана принимает участие около 30-ти бак-
термальных ферментов. Весь синтез бактериальной стенки проходит в три стадии. Бензилпенициллин тормозит последнюю стадию биосинтеза пептидогликана, нарушая образование пептидных поперечных связей между цепями муреина, и в результате происходит лизис бактериальной стенки под влиянием аутолитических гидролаз бактерии. В связи с этим пеницилли- ны активны лишь в период роста бактерий.
Бензилпенициллин является средством выбора при инфекциях, вызванных пневмококками, стрептококками, менингококками, стафилококками, гонококками и спирохетами. Применяется бензилпенициллин при сепсисе, карбункулезе, флегмонах, абсцессах, перитонитах, пневмониях, при разных формах ангин, менингите, рожистом воспалении, газовой гангрене, цистите, пиелонефрите, гонорее, сифилисе. Наиболее распространенным способом введения пенициллина является внутримышечный. При введении внутримышечно хорошо растворимых в воде солей бензилпени- циллина — натриевой или калиевой максимальная концентрация антибиотика в крови обнаруживается через 15—30 минут, а эффективная удерживается в течение 3—4 часов. Увеличение вводимой дозы в несколько раз мало сказывается на времени сохранения химиотерапевтической концентрации в крови и тканях.
Препарат хорошо накапливается в печени, почках, легких, тонком кишечнике, желчи. Быстрее пенициллин проникает в ткани при воспалительном процессе. Пенициллин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, однако при воспалении мозговых оболочек проницаемость этого барьера для пенициллина резко повышается. Плацентарный барьер для пенициллина становится непреодолимым во второй половине беременности. Выводится пенициллин преимущественно почками с мочой и частично печенью с желчью.
Вводят пенициллин 5—6 раз в сутки. Для эндолюм- бального введения используют только натриевую соль бензилпенициллина. Пенициллины, применяемые эн- терально, вводятся за 1 час или через 1—2 часа после приема пищи, что снижает их инактивацию. Для повышения уровня пенициллинов и снижения их инактивации назначается пробеницид в дозе 0,5 г. Этот препарат дает возможность сохранять нужную концентрацию антибиотика до 6-ти часов.
Пероральное введение феноксиметилпенициллина возможно при нетяжелых инфекциях дыхательного тракта или фарингитах, отитах, синуситах у детей в дозе 1—4 г.
Бензатина-пенициллин вводится внутривенно в дозе 1,2 млн. ЕД при лечении гемолитических стрептококковых фарингитов. Единственная инъекция внутримышечно в дозе 1,2 млн. ЕД каждые 3—4 недели обладает профилактическим действием против реинфекции бета- гемолитическим стрептококком. Доза 2,4 млн. ЕД внутримышечно весьма эффективно применяется при лечении раннего и латентного сифилиса.
Бензилпенициллин прокаин действуют от 10-ти до 12-ти часов, используется при лечении неосложненной пневмококковой пневмонии.
Бициллин-1 является дибензилэтилендиаминовой солью бензилпенициллина, оказывает противомикробное действие в течение 7—14 дней. Из-за медленного всасывания его действие начинается только через 1-2 дня после введения.
Бициллин-5 состоит из бензилпенициллин прокаина и бициллина-1 в соотношении 1:4. Препарат эффективен в течение четырех недель.
Полусинтетические пенициллины
Эти препараты, в отличие от биосинтетических пенициллинов, обладают следующими свойствами:
устойчивы к действию бета-лактамазы;

• кислотоустойчивы, что позволят применять их перорально;
• имеют более широкий спектр действия.

Полусинтетические пенициллины получают химическим путем при ацетилировании 6-аминопеницил- лановой кислоты (ядра молекулы бензилпеницилли- на), что обеспечивает пространственную защиту молекулы антибиотика от действия бета-лактамазы (пени- циллиназы), разрушающей бета-лактамное кольцо молекулы бензилпенициллина с образованием фрагментов, лишенных антимикробной активности.
Препараты оксациллин, клоксациллин, диклокса- циллин, и нафциллин назначаются через рот по 0,25— 0,5 г каждые 4-6 часов для лечения стафилококковых инфекций средней тяжести. Все эти препараты сравнительно кислотоустойчивы и хорошо всасываются из кишечника. Попадая в кровь, на 95-98% связываются с белками. Прием пищи не влияет на всасывание полусинтетических антибиотиков, но все же их рекомендуется применять за 1 час до или через час после приема пищи.
При серьезных системных инфекциях, вызываемых стафилококками, нафциллин вводится прерывисто, внутривенно в дозе 1—2 г каждые 2—4 часа.
Ампициллин, амоксициллин, пивампициллин, ба- кампициллин, тикарциллин, талампициллин отличаются от бензилпенициллина значительно более высокой активностью против грамотрицательных микроорганизмов и кислотоустойчивостью, но большим их недостатком является то, что они инактивируются бета-лактамазой. Ампициллин и амоксициллин имеют одинаковый спектр действия, но амоксициллин лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому амоксициллин, вводимый в дозе 250—500 мг 3 раза в день, дает тот же самый эффект, что и ампицил-
лин, вводимый 4 раза. Эти препараты вводятся через рот для лечения урологических инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, или при смешанных вторичных бактериальных инфекциях дыхательного тракта (бронхитах и синуситах), , а также — отитах.
Мециллинамы — мециллинам, пивмециллинам — весьма эффективны против грамотрицательных микроорганизмов и по спектру действия близки к ампициллину. В то же время они совершенно не оказывают действие на синегнойную палочку.
Полусинтетические пенициллины, активные в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий
Карбенициллин, карфециллин, азлоциллин, мезло- циллин, тикарциллин эффективны при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, включая синегнойную палочку и индолположительных штаммов протея. Поэтому они применяются для лечения тяжелых инфекционных заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями. Учитывая, что у таких пациентов, как правило, имеются серьезные нарушения иммунных реакций в организме, то рекомендуется их применять в условиях стационара. При тяжелых инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, эти антибиотики целесообразно применять совместно с аминогликозидами.
Для повышения устойчивости к действию бета-лак- тамаз карбенициллин, карфециллин, мезлоциллин, тикарциллин применяют совместно с ингибиторами бета-лактамаз, такими, как клавулановая кислота (клавулан), сулъбактам, тазобактам.
Азлоциллин, пиперациллин получены в результате модификации боковой цепочки молекулы ампициллина и введения мочевины, поэтому их относят к уреи- допенициллинам. Оба антибиотика эффективны про-
тив большинства грамотрицательных, некоторых грам- положительных микроорганизмов, облигатных анаэробов, бактероидов и клостридий. В отличие от кар- боксипенициллинов они проявляют более высокую активность против синегнойной палочки.
Азлоциллин проявляет очень высокую активность против синегнойной палочки. Препарат кислотостабилен и разрушается бета-лактамазами. При введении внутримышечно или внутривенно хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, за исключением ликвора. Применяется при лечении заболеваний легких (пневмония, абсцесс легкого), инфекции костей и суставов, кожи и мягкий тканей, остеомиелите, менингите, перитоните.
Механизм действия пиперациллина такой же, как у всех бета-лактамных антибиотиков. Антибактериальная активность пиперациллина против синегнойной палочки несколько ниже, чем у азлоциллина, но препарат более эффективен в отношении всех грамотрицательных организмов. При приеме внутрь он не всасывается, при парентеральном введении легко проходит через гистогематические барьеры, включая и гематоэнцефалический барьер, проникает во все ткани и жидкости организма (в том числе и в предстательную железу, кости, сердце, желчь). Пиперациллин разрушается бета-лактамазами стафилококков и некоторых грамотрицательных бактерий, но активен в отношении гонококков, продуцирующих бета-лактамазу.
Основными показаниями к назначению пиперациллина являются тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания мочеполовых путей, малого таза, брюшной полости, внутрибрюшинные абсцессы и послеоперационные осложнения, поражения кожи и мягких тканей, костей и суставов, инфекции на фоне иммунодефицита. Препарат можно применять для про-
филактики послеоперационных инфекционных осложнений.
Препараты вводятся внутримышечно или внутривенно. Обычная доза пиперациллина — 6,0 — 18,0 г в день и назначается от 3-х до 6-ти раз. Азлоциллин назначается в дозе по 2,0—4,0 г в день до 4-х раз.
Побочное действие
Из всех используемых в медицинской практике антибиотиков пенициллины являются наименее токсичными. Большинство побочных эффектов, вызываемых группой пенициллинов, связано с реакцией гиперчувствительности и чаще всего проявляется в аллергических реакциях. Характерной особенностью пенициллинов является то, что все они обладают перекрестной чувствительностью и перекрестной резистентностью. Любые лекарственные препараты, предметы быта, косметические средства и пищевые продукты, содержащие в своем составе пенициллины, способны вызывать сенсибилизацию организма. Как показывает мировая статистика, 10-15% людей, имевших в анамнезе реакцию на пенициллины, возникает аллергическая реакция на пенициллины при последующих введениях. Более чем у 1 % больных, которым в прошлом вводились пенициллины без побочных эффектов, могут возникать аллергические реакции при последующих их введениях.
Аллергические реакциипри введении пенициллинов чаще всего проявляются в виде анафилактических и анафилактоидных реакций, а также в виде анафилактического шока. Аллергические реакции при введении пенициллинов перорально реже встречаются, чем при парентеральном введении. Большинство пациентов с аллергией на пенициллины должны лечиться другими антибиотиками.
Уже было отмечено, что среди всех известных антибиотиков, применяемых в медицинской практике, пе- нициллины обладают прямым минимальным токсическим действием. Проявление токсических эффектов пенициллинов связано с прямым влиянием на клеточные мембраны бактериальных клеток. Однако они почти не оказывают негативного действия на большинство клеточных мембран человека, за исключением клеток костного мозга и печеночных клеток. Тем не менее при введении пенициллинов может отмечаться гранулоцитопения, гепатит, раздражающее действие на ЦНС, повышение чувствительности нейронов, особенно в детском возрасте.
При внутримышечном введении отмечается ирра- диирующая боль и воспалительные реакции на месте ведения пенициллинов. При приеме пенициллинов через рот отмечаются нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся в рвоте, тошноте и диарее. Это обычно возникает при приеме пенициллинов широкого спектра действия. При приеме пенициллинов внутрь может развиться стафилококковый, псевдомембранозный или протейный колит. Наф- циллин вызывает гранулоцитопению, особенно у детей. Карбенициллин иногда вызывает гипокалиемичес- кий алкалоз и снижение активности трансаминаз в сыворотке крови.