Прежде чем перейти к конкретному анализу РЩЖ в России после Чернобыля, необходимо установить, с чем мы имеем дело, с какой болезнью, с каким объектом, явлением, медицинским событием нам необходимо разобраться, как его словесно обозначить. Одно из первых и существенных условий научно-исследовательской деятельности— точное определение научных терминов и адекватное их использование. В науке объект выражают понятием или языковым термином. Принято, что термин— это слово или словосочетание языка, рассматриваемое с точки зрения значения (объект как таковой) и смысла (отдельные свойства, признаки объекта).
Если обратиться к характеристике РЩЖ перед аварией, то картина представляется следующим образом. В руководстве по клинической онкологии [Фалилеев Г.В., 1979] сказано, что это редкая опухоль (1% от всех злокачественных новообразований), чаще наблюдаемая у женщин (соотношение мужчины : женщины составляет 1:3,5) в возрасте 20–49 лет. Считают, что рак развивается преимущественно в измененной ткани, особенно в узловом зобе— аденоме ЩЖ. Классификация разделяет РЩЖ на четыре клинико-морфологические группы: 1) высокодифференцированные опухоли (папиллярный рак, фолликулярный рак, неинкапсулированная склерозирующая аденокарцинома); 2) опухоли средней степени дифференцировки (опухоль Лангханса, рак из клеток Ашкинази—Гюртля, солидный рак с амилоидозом стромы); 3) недифференцированный (анапластический) рак; 4) плоскоклеточный рак. Отмечается, что клиническое и морфологическое понятия злокачественности опухоли иногда не совпадают. Сведения об этиологии и патогенезе злокачественных опухолей ЩЖ крайне ограничены, но накапливается все больше фактов о роли гормональных нарушений и влиянии канцерогенных факторов.
В первом издании монографии «Рак щитовидной железы» [Пачес А.И., Пропп Р.М., 1984] показаны заболеваемость и смертность, факторы, способствующие развитию опухолей ЩЖ, клинико-морфологическая характеристика опухолей, особенности клинического течения, комплексная диагностика, хирургическое лечение и вспомогательные методы. В классификации впервые использованы не только клинический и морфологический, но и гистогенетический принципы с разделением рака на три большие группы: 1) рак из А-клеток (фолликулярных)— папиллярная аденокарцинома, фолликулярная аденокарцинома, недифференцированный рак; 2) рак из В-клеток (клеток Ашкинази)— папиллярная аденокарцинома, фолликулярная аденокарцинома, недифференцированный рак; 3) рак из С-клеток (парафолликулярных)— медуллярный рак.
В «Большой медицинской энциклопедии» (Т. 26, 1986) отмечается, что РЩЖ составляет более 90% всех злокачественных новообразований органа, он чаще наблюдается у женщин в возрасте 40–60 лет и нередко развивается на фоне длительно существующего, обычно узлового, зоба. Различают дифференцированный и недифференцированный раки, а промежуточное положение между ними занимает медуллярный рак ЩЖ. Из метаплазированного эпителия происходит плоскоклеточный рак. В группу дифференцированного входят папиллярный и фолликулярный раки. В ряде случаев рак генетически детерминирован и сочетается с феохромоцитомой и другими болезнями.
Как видно, термин «рак щитовидной железы» имеет одно значение (злокачественная опухоль как таковая), но неодинаковый смысл (дифференцированный и недифференцированный, спорадический и семейный, спонтанный и вызванный чем-то и т. д.). Следует обозначить смысл других терминов. Спонтанный рак— рак самопроизвольный, возникающий без внешнего воздействия, а вследствие внутренних причин. Спорадический рак— рак, возникающий в виде отдельных случаев, проявляющийся от случая к случаю. Индуцированный рак— рак, порожденный какой-то внешней причиной. Наследственный рак— рак, этиологическим фактором которого являются генные, хромосомные мутации. Семейный рак— рак, наблюдаемый у близких родственников. В главе 4 приведено различие в смысле терминов «радиационно-индуцированный» и «радиогенный» рак.
В МКБ-10 для опухолей щитовидной железы (ЩЖ) выделены две рубрики: С73 «Злокачественное новообразование щитовидной железы» и D34 «Доброкачественное новообразование щитовидной железы» без каких-либо подрубрик и уточнений. Следовательно, рубрика С73 включает не только РЩЖ, но и другие злокачественные новообразования, а потому необходимы соответствующие поправки. Поскольку смысл термина меняется в зависимости от того, какой определяющий признак опухоли берут в основу не только разные дисциплины, но и конкретные онкологи, морфологи, эндокринологи и другие специалисты, в сферу которых попадают больные РЩЖ, возможно появление различного рода неопределенностей. Например, трудно понять смысл следующего реального морфологического заключения консультационного случая: низкодифференцированный папиллярно-фолликулярный РЩЖ, т.е. у одного больного установлены три разные опухоли. При просмотре гистологических препаратов оказалось, что это фолликулярный вариант папиллярного рака. Расхождение мнений рождает различные определения термина и разные дисциплинарные классификации неопухолевой патологии и РЩЖ. Достаточно сказать о существенных разногласиях в трактовке понятий «узел», «узловой зоб», «узловая патология» ЩЖ [Герасимов Г.А., Трошина Е.А., 1998; Зайратьянц О.В., 2002; Мельниченко Г.А., 2002]. Справедливо мнение Г.А. Мельниченко о том. что современные технологии поставили новую проблему: в эпоху, когда наличие узла определяли с помощью пальпации, был признак болезни— отклонение от нормы, выявляемое при рутинном врачебном осмотре. В чем же болезнь как таковая при выявлении очага гипоэхогенности с отчетливо видимой капсулой диаметром 3 мм у 90-летнего человека, без клинических и лабораторных признаков нарушения деятельности железы? Такая же ситуация возникает при определении микрокарциномы ЩЖ, о чем мы подробно говорили в специальной монографии [Лушников Е.Ф. и др., 2003].
Общепатологические подходы к познанию болезни подразумевают разграничение нозологии и нозологических единиц [Серов В.В., 1999]. Нозология— это учение о болезнях, вопросы этиологии, патогенеза, органопатологии, классификации и номенклатуры, статистики и др. Нозологическая форма, синдром, групповое понятие болезни— основные клинические понятия. Поскольку этиология и патогенез большинства случаев РЩЖ достоверно не установлены, то в основу определения нозологической формы положены отдельные клинико-морфологические характеристики рака. Однако мнения разных исследователей по этим вопросам часто не совпадают, а потому четкого разграничения РЩЖ по отдельным нозологическим формам до настоящего времени не произведено.
Несмотря на отсутствие согласованных определений нозологических форм существует четыре классификации РЩЖ, принятые международными организациями: статистическая классификация болезней, травм и причин смерти (МКБ 10-го пересмотра), классификация онкологических болезней (2-е издание), TNM— классификация злокачественных опухолей Международного противоракового союза (6-й пересмотр) и гистологическая классификация опухолей ЩЖ (2-е издание). Все они приняты у нас в стране, должны использоваться при характеристике РЩЖ, но иногда не используются, что вносит разногласия в оценку РЩЖ и не позволяет проводить сопоставлений в национальном и международном масштабах. Следует учитывать и то, что каждая классификация создается для достижения определенной цели. Вне рамок специальных классификаций остаются этиология РЩЖ (спонтанный, радиогенный рак), гистогенез (тиреоцитарный, С-клеточный, смешанный рак), генетика (спорадический, семейный рак), размеры (микрокарцинома, макрокарцинома), клинические проявления и другие важные характеристики опухоли и опухоленосителя.
Помимо международных существуют классификации РЩЖ клинико-морфологического характера [Романчишен А.Ф., 1992; Пачес А.И., Пропп Р.М., 1995; Хмельницкий О.К., 2002; Лушников Е.Ф. и др., 2003; Шапиро Н.А., Камнева Т.Н., 2003; Williams E.D., 2000; DeLellis R.A. et al., 2004; Rosai J., 2004]. J. Rosai (2004) выделяет три группы опухолей: фолликулярно-клеточной дифференцировки, С-клеточной дифференцировки и смешанной фолликулярной и С-клеточной дифференцировки. R.A. DeLellis и Е.D. Williams (2004) все эпителиальные злокачественные опухоли ЩЖ делят на следующие большие группы: папиллярный, фолликулярный, медуллярный и недифференцированный (анапластический) рак, в каждой из которых выделены различные варианты. Более подробно морфологические классификации рассмотрены ниже. Здесь же дадим самую общую характеристику РЩЖ как группы.
Папиллярный рак— самая распространенная форма опухоли, которая чаще встречается у взрослых женщин (соотношение женщины : мужчины 4:1) и детей. По некоторым данным [Rosai J., 2004], опухоль локализуется чаще в железе (67%), реже— только в лимфатических узлах (20%) и еще реже— в железе и лимфатических узлах (13%). Этиологию рака связывают чаще всего с действием ионизирующей радиации, но предопухолевые изменения неизвестны. Представлено много микроскопических вариантов опухоли— микрокарцинома, инкапсулированный, фолликулярный, онкоцитарный (оксифильноклеточный), диффузно-склеротический и другие варианты. Перестройку гена RET/РТС и точковые мутации гена BRAF чаще всего называют в молекулярных изменениях этой формы рака.
Фолликулярный рак составляет 10–15% опухолей, чаще встречается у женщин старшего возраста и в йод-дефицитных географических районах. Йодный дефицит наряду с ионизирующей радиацией называют в числе этиологических факторов. Среди гистологических вариантов выделяют чаще всего онкоцитарный и светлоклеточный, а основным дифференциально-диагностическим признаком с аденомой считают прорастание опухоли в капсулу и в кровеносные сосуды. Мутации генов RAS и PPAR встречаются в 20–50% случаев рака. Фолликулярный рак может происходить из фолликулярной аденомы, но личный опыт показывает, что это случается очень редко.
Малодифференцированный и недифференцированный раки— относительно редкие виды злокачественных новообразований ЩЖ, которые встречаются чаще у пациентов старше 50 лет и больше у женщин.
Медуллярный рак составляет 5–10% опухолей. Более 80% случаев рака представлено спорадической формой у взрослых, реже семейными формами в более молодом возрасте с мутациями онкогена RET и развитием синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) типа 2А и 2Б. Отмечается разнообразие гистологических вариантов опухоли, но все они происходят из С-клеток.
Дано клиническое распределение РЩЖ на дифференцированный, медуллярный и анапластический [Валдина Е.А., 2001]. Несмотря на разделение дифференцированного рака на папиллярные и фолликулярные формы по морфологическим признакам, они при большой схожести и общем благоприятном течении имеют ряд существенных различий в клиническом проявлении, характере метастазирования и прогнозе. Эти различия часто настолько выражены, что, по мнению Е.А. Валдиной, их следует рассматривать как самостоятельные нозологические единицы. В клиническом проявлении папиллярного рака значимы две формы: метастатический вариант и локальный вариант.
Таким образом, единый в статистике и эпидемиологии РЩЖ представляет собой группу заболеваний с разной этиологией, гистогенезом, неодинаковыми клиническими и морфологическими проявлениями.
Общие представления об этиологии и патогенезе РЩЖ были представлены нами недавно [Паршков Е.М., 1999; Лушников Е.Ф. и др., 2003], а механизмы радиационного канцерогенеза подробно изложены в материалах 42-й сессии НКДАР в 1993г. и обобщены в монографии «Канцерогенез». Поэтому ограничимся лишь общими положениями, необходимыми для анализа проблемы. Более подробные сведения можно найти в литературе [Романчишен А.Ф., 1992; Демидчик Е.П. и др., 1996; Заридзе Д.Г., 2000; Валдина Е.А., 2001; Романчишен А.Ф. и др., 2003; Абросимов А.Ю., 2004; Williams Е.D., 1994].
Возникновение, развитие (качественные изменения) и рост (количественные изменения) опухоли определяются морфо-функциональными особенностями организма и факторами окружающей среды. Морфология и физиология ЩЖ хорошо известны [Дедов И.И. и др., 1992; Дедов И.И., Дедов В.И., 1996; Хмельницкий О.К., 2002; Шапиро Н.А., Камнева Т.Н., 2003; Williams E.D., 1999], но некоторые особенности следует напомнить.
Основной структурно-функциональной единицей ЩЖ является фолликул, образованный слоем эпителиальных клеток (фолликулярные клетки, тиреоциты), расположенных на базальной мембране. Размер клеток 7,5–9 мкм, ядра 4,5 мкм.
Общее количество фолликулов составляет от 3 до 30 млн. Форма фолликула и его размеры (в пределах от 50 до 500 мкм) зависят от возраста и от функционального состояния ЩЖ. В железе разбросаны единичные фолликулы, образованные клетками Гюртля (онкоциты, оксифильные клетки), вырабатывающие биогенные амины. Это крупные (9–25 мкм) клетки с обильной цитоплазмой. Внутрифолликулярно между тиреоцитами и базальной мембраной или в межфолликулярных прослойках соединительной ткани располагаются С-клетки. Их размер 8–14 мкм, они достоверно идентифицируются при иммуногистохимическом исследовании.
В клеточно-кинетическом плане ЩЖ в норме относится к органам с низкой пролиферативной активностью и небольшим клеточным обновлением, чем достигается устойчивое равновесие между образованием, пролиферацией, созреванием и гибелью клеток. Такие ткани называют стабильными в отличие от постоянных (без пролиферации и обновления клеток) и лабильных (с постоянной пролиферацией и обновлением клеток). Однако в патологических условиях железа проявляет большие потенции к регенерации и гипертрофии, что проявляется отчетливо в виде зоба.
Следовательно, структурно-функциональная организация ЩЖ обусловлена индивидуальными особенностями человека и условиями его существования, что предопределяет специфичность йодного обмена, включение радионуклидов в ЩЖ, возникновение и развитие патологии организма и органа.
Эндогенные причины возникновения и развития РЩЖ полнее всего исследованы при медуллярном раке и при МЭН-2. К числу аутосомно-доминантных заболеваний относят семейный полипоз толстой кишки (синдром Гарднера), чаще всего в сочетании с доброкачественными опухолями, но иногда в сочетании с РЩЖ. Наследственный (семейный) характер РЩЖ определяется не только при медуллярном, но и при папиллярном, фолликулярном и анапластическом раке.
Поскольку РЩЖ встречается чаще у женщин, чем у мужчин, то предполагается участие в канцерогенезе половых гормонов. Однако результаты эпидемиологических исследований не дали однозначных результатов: в одних случаях выявлена связь между наличием родов в анамнезе, а в других— нет. Большинство данных свидетельствуют о том, что менструальные и репродуктивные факторы слабо связаны с риском возникновения рака.
Представляет существенный интерес исследование генетической предрасположенности к опухолевому росту. Отсутствие достоверных доказательств влияния физических, химических или биологических факторов внешней среды на возникновение у большей части больных РЩЖ заставляет предполагать, что главной причиной так называемых спонтанных (самопроизвольных) раков являются факторы внутренней среды организма, изменяющие и нарушающие генетический контроль нормального онтогенеза ЩЖ с возникновением и последующим разрастанием опухолевых клеток. Важно отметить, что у одних людей опухоль остается как микрокарцинома без клинических проявлений в течение всей жизни человека, тогда как у других она развивается и превращается в макрокарциному.
Сложной и спорной проблемой является взаимосвязь различных неонкологических заболеваний и рака: одни такую связь находят, другие не подтверждают [Воронецкий И.Б., 1980; Демидов В.П., Гольберт З.В., 1985; Ольшанский В.О., Демидов В.П., Воронецкий И.Б., 1989; Романчишен А.Ф., 1992; Валдина Е.А., 2001; Коренев С.В., 2005]. Однако большинство исследователей склоняются к мнению, что у лиц молодого возраста рак развивается в неизмененной ЩЖ, тогда как в старших возрастных группах он чаще встречается в измененной железе.
Представляется важной точная характеристика патологии, с которой предполагается связь рака. Патологию ЩЖ можно разделить на синдромы (гипотиреоз и гипертиреоз или тиреотоксикоз) и шесть групп болезней: 1— болезни, связанные с дефицитом йода и микроэлементов; 2— болезни, связанные с аутоиммунитетом; 3— болезни, связанные с воспалением; 4— новообразования (доброкачественные и злокачественные); 5— болезни, связанные с генетическими повреждениями клеток; 6— сочетанные болезни. Составить полное представление о нозологической структуре, ее временной и географической распространенности невозможно, поскольку достоверная статистика патологии ЩЖ отсутствует. Тем не менее можно утверждать, что в структуре патологии ЩЖ преобладает эндемический зоб, что было показано во многих исследованиях на территории России.
В числе внешних причин рака называют различные факторы: курение, алкоголь, профессиональные вредности, загрязнение окружающей среды, лекарственные средства, хронические инфекции, иммуносупрессоры. Среди канцерогенных факторов экзогенного характера первое ранговое место занимают ионизирующие излучения, что было установлено многими эпидемиологическими исследованиями, проведенными на больных, РЩЖ у которых развился после лучевой терапии различных болезней (угри кожи лица, лимфаденит, гиперплазия вилочковой железы и др.), на пострадавших при атомных взрывах в Хиросиме и Нагасаки, на Маршалловых островах, в других радиационных ситуациях [Воронецкий И.Б., Зубовский Г.А., 1990; Герасимов Г.А., 1991; Москалев Ю.И., 1991; Дедов В.И. и др., 1993; Цыб А.Ф. и др., 1993; Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., 1997; Тронько Н.Д., Богданова Т.И., 1997; Иванов В.К., Цыб А.Ф., 2002].
Кратко сопоставим особенности радиационного воздействия в разных ситуациях прошлых лет.
Рентгеновское облучение детей в лечебных целях (тонзиллиты, аденоиды и др.) в дозах от 0,05 до 10Гр вызывало развитие РЩЖ у части больных с латентным периодом в 10–20 лет. Более чем у 80% людей рак был папиллярного строения, и это рассматривали как одно из доказательств роли радиогенного фактора в канцерогенезе. По клиническим признакам лучевой рак не отличался от спонтанного, за исключением большей мультифокальности поражения (до 59%) первого.
В отдаленные сроки после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки в результате кратковременного воздействия главным образом гамма-излучения отмечено повышение риска развития РЩЖ, особенно у детей. Установлена прямая зависимость между величиной дозы на ЩЖ, возрастом человека, удаленностью от места взрыва и частотой развития РЩЖ. Почти у всех больных рак имел строение папиллярного.
При клиническом применении йода-131 в диагностических и лечебных целях не найдено четких доказательств повышенного риска развития РЩЖ. При лечении тиреотоксического зоба (доза облучения 60–100 Гр) не происходит роста РЩЖ, но наступает гибель части тиреоцитов с последующим риском гипотиреоза.
На Маршалловых островах при испытательном взрыве атомной бомбы в 1954г. произошло облучение детей и взрослых йодом-131, а также другими радионуклидами в течение нескольких недель. Комбинированное воздействие внешнего и внутреннего облучения вызвало повышенный риск развития РЩЖ, особенно у детей.
На ядерном полигоне в штате Невада США воздействие йода-131 в комплексе с внутренним и внешним воздействием других радионуклидов после испытательных взрывов вызвало повышенный риск узлообразования в ЩЖ у детей.
В окружности ядерного центра в Хэнфорде (США) по производству оружейного плутония у населения, длительно облучавшегося йодом-131 в разных дозах (группы 0–9, 10–49, 50–99, 100–199, 200–399, 400мГр и более), не найдено повышенного риска развития РЩЖ.
Среди жителей г.Озерска (комбинат «Маяк» аналогичен предыдущему производству), которые в детском возрасте подверглись техногенному облучению за счет радиойода (доза у мужчин в среднем 1,86Гр, у женщин— 1,04Гр), найдено достоверное повышение риска развития РЖЩ как у мужчин (4,99), так и у женщин (3,87). Не было выявлено рака в детском возрасте [Ильин Л.А. и др., 2003].
Однако существуют многочисленные проблемы, возникающие при необходимости изучения канцерогенного действия ионизирующих излучений на ЩЖ [Цыб А.Ф. и др., 1993]. К ним относятся: 1) трудности проведения наблюдений за большими группами населения в течение длительного периода времени; 2) невозможность точного определения лучевой нагрузки на ЩЖ; 3) применение недостаточно информативных методов диагностики РЩЖ в ранних исследованиях; 4) ограничения при выборе адекватной контрольной группы обследуемых; 5) то, что радиогенные опухоли ЩЖ не всегда приводят к летальному исходу. Особые трудности возникают при анализе действия излучения в низких дозах.
Проведены исследования по определению значимости йода в возникновении РЩЖ и неопухолевой патологии [Дедов И.И., Дедов В.И., 1996; Шахтарин В.В. и др., 2002; Шилин Д.Е., 2002; Williams E.D. et al., 1977; Harach H.R., Williams E.D., 1995]. Существует мнение, что рак развивается у жителей горных и предгорных районов, в которых наблюдается дефицит йода. Однако островное население Исландии и Гавайев не испытывает недостатка в йоде, но относится к группе высокого риска. Как известно, на большей части территории России отмечается недостаток йода, особенно в Поволжье, на Севере и в Центральном регионе Европейской части страны. Особенно неблагоприятная обстановка сложилась в сельских районах. Неблагоприятную роль в развитии йодной недостаточности в последние годы сыграли значительные изменения в характере питания: снижение почти в 10 раз потребления морской рыбы и морепродуктов, потребление местных продуктов с приусадебных участков, которые в условиях природного йодного дефицита содержат мало йода, а также сокращение производства йодированной соли [Герасимов Г.А., 1996]. Проводимые исследования роли разнообразных ксенобиотиков и антропогенного индустриального и сельскохозяйственного химического и бактериального загрязнения биосферы пока не дали однозначных результатов.
Патогенез как совокупность взаимосвязанных патологических явлений и процессов при опухолевом росте включает события разного уровня организма и различной биологической природы: мутаций и транслокаций, пролиферации и гибели клеток, их дифференцировки и функциональной активности, повреждения и восстановления, воспаления и склероза и т. д. Ю.И. Москалев (1991) представил такую последовательность событий при экспериментальном радиационном канцерогенезе: радиационное воздействие— повреждение ЩЖ— понижение секреции тиреоидных гормонов— понижение их концентрации в крови— гиперфункция гипофиза (избыток выработки ТТГ)— гиперплазия сохранившейся ткани ЩЖ— гормонозависимая аденома щитовидной железы (трансплантат прививается только у гипотиреоидных животных)— гормононезависимая опухоль ЩЖ (трансплантат прививается у интактных животных). У человека механизм возникновения опухолей ЩЖ лишь предполагался.
При изучении радиогенного РЩЖ существенна проблема микрокарциномы [Лушников Е.Ф. и др., 2003]. В интересующем нас аспекте важны два вопроса: первый— является ли опухоль следствием облучения, и второй— способно ли наружное или внутреннее облучение органа увеличить ее злокачественный потенциал. Вопросы можно сформулировать иначе: ионизирующие излучения являются инициирующим фактором или фактором промоции опухолевого роста? Ответ на эти вопросы важен не только для теории, но и для практики при проведении профилактических и диагностико-лечебных мероприятий.
Итак, до аварии на ЧАЭС РЩЖ относили к редким новообразованиям. Чаще всего у взрослых регистрировали самопроизвольные (спонтанные) формы болезни, а у детей— спорадические (одиночные) случаи. Вызванные ионизирующим излучением опухоли были второй болезнью после лучевой терапии другого заболевания. Единый в статистике и эпидемиологии РЩЖ в клинической медицине представляет группу болезней с неодинаковой этиологией, гистогенезом, патогенезом и клинико-морфологическими проявлениями, нозологическая структура которых не определена. Наиболее вероятным «кандидатом» на место радиогенного РЩЖ был установлен папиллярный рак тиреоцитарного гистогенеза.