Данные о распространенности активирующей мутации Т1799А гена BRAF в радиационно-индуцированном раке щитовидной железы доступны только на послечернобыльские случаи ПРЩЖ. В ряде исследований было непротиворечиво показано, что частота Т1799А в них варьировала в пределах 0–14%. Несмотря на общее соответствие названий нескольких опубликованных работ— синтетическим вариантом которых может быть «Низкая частота мутаций BRAF в радиационно-индуцированном папиллярном раке щитовидной железы»— результатам, в них полученным, такая формулировка, на наш взгляд, является не совсем корректной. Напомним, что распространенность Т1799А связана с возрастом пациентов. У взрослых пациентов она высока, а у детей и подростков— низка, что было продемонстрировано на случаях спонтанного ПРЩЖ у пациентов разных возрастных групп. Поскольку исследованные группы послечернобыльского ПРЩЖ в основном состояли из пациентов молодого возраста, предпосылки сделанных выводов становятся понятными. Однако определение «радиационно-индуцированный рак щитовидной железы» применимо к широкой возрастной группе пациентов, которая на сегодняшний день включает в себя лиц 19–38 лет. Поэтому если исследование проводится в серии случаев, среди которых есть таковые с более длительным латентным периодом, то можно ожидать, что в ней распространенность Т1799А не будет низкой. По нашим данным, при сравнении объединенной группы случаев послечернобыльского ПРЩЖ (российские и украинские пациенты, возраст на момент аварии 0–18 лет, возраст на момент установления диагноза 10–28 лет) с группой случаев спонтанного ПРЩЖ у взрослых (возраст на момент установления диагноза 26–76 лет) достоверной разницы в частоте мутации BRAF между группами не наблюдается.
Таким образом, утверждение о «низкой» частоте Т1799А в радиационно-индуцированном папиллярном раке щитовидной железы формально некорректно, если сравнение проводится в смешанной группе, включающей пациентов и детского, и взрослого возраста. При выделении случаев ПРЩЖ у детей и подростков в отдельную подгруппу разница в распространенности мутации BRAF выявляется достоверно. При этом частота выявления Т1799А во взрослых подгруппах радиационно-индуцированного и спонтанного ПРЩЖ очень близка (более 30%), и разница между ними статистически недостоверна.
В целом, несмотря на то что мутация BRAF может выявляться как в радиогенном, так и в спонтанном ПРЩЖ, ее частота коррелирует с возрастом пациента, но не с этиологией заболевания.
Неожиданным продолжением исследований мутации BRAF в ПРЩЖ стало обнаружение перестройки, затрагивающей локус этого гена. С помощью метода флюоресцентной гибридизации in situ (англ. FISH, Fluorescent In Situ Hybridization) в препаратах интерфазных клеток (англ. Interphase FISH) был выявлен новый химерный ген, образующийся в результате парацентрической инверсии участка длинного плеча хромосомы 7, inv(7)(q21-22q34). Изучение структуры рекомбинантного гена, названного AKAP9-BRAF, показало, что он образуется при слиянии фрагмента, содержащего экзоны 1–8 гена АКАР9 (от англ. A kinase anchor protein 9; локализация 7q21-q22) с участком локуса BRAF, включающим экзоны 9–18 [Ciampi R. et al., 2005]. В продукте рекомбинировавшего гена сохранен протенкиназный домен белка BRAF, но отсутствует автоингибиторный N-концевой фрагмент. Благодаря этому белок имеет высокую протеинкиназную активность и стимулирует МАР-киназный сигнальный каскад. Трансфекция фибробластов мыши (линия NIH 3Т3) кДНК химерного гена приводила к трансформации клеток, доказывая его онкогенные свойства.
Перестройка AKAP9-BRAF была выявлена в 11% (3 из 28) случаев послечернобыльского ПРЩЖ с коротким латентным периодом (5–6 лет), ни в одном из 64 случаев радиационно-индуцированного ПРЩЖ с латентным периодом более 9 лет и в 1% (1 случае из 102) спонтанного ПРЩЖ. Эти данные являются дополнительным свидетельством преимущественного механизма активации онкогенов через генные перестройки в радиационно-индуцированном ПРЩЖ с коротким латентным периодом.