Молекулярно-эпидемиологические исследования полиморфизма единичного нуклеотида
По существующим оценкам, в геноме человека имеется приблизительно 3 млн. вариабельных участков, последовательность которых различается одним нуклеотидом. В общем случае такие вариации называют полиморфизмом единичного нуклеотида, ПЕН (англ. SNP, Single Nucleotide Polymorphism). Различие между точковой мутацией и ПЕН весьма условно: если один из вариантов последовательности определяется более чем у 1% особей в популяции, то такую вариабельность принято считать полиморфизмом, менее 1%— мутацией. В некоторых случаях наличие ПЕН может приводить к модификации функциональной компетентности белкового продукта гена, в локусе которого данный ПЕН локализуется (функциональный ПЕН).
В пилотном исследовании связи ПЕН с радиогенной природой ПРЩЖ нами была изучена частота полимофизма трех генов, продукты которых участвуют в распознавании повреждений ДНК и определяют биологическую реакцию клетки на ряд воздействий, включая ионизирующую радиацию: ТР53, ATM (от англ. Ataxia Telangiectasia Mutated; локализация 11q22-q23) и MDM2 (от англ. Mouse Double Minute 2, Human homolog; локализация 12q14.3-q15). Исследование включало детско-подростковую (возраст на момент установления диагноза до 18 лет) и взрослую группы российских и украинских больных радиационно-индуцированным ПРЩЖ, группу взрослых пациентов со спонтанным ПРЩЖ и контрольную группу здоровых людей, проживающих в Российской Федерации.
В гене ТР53 исследовался функциональный ПЕН в кодоне 72, приводящий в белке р53 к замене остатка аргинина на пролин. Последняя изоформа р53 менее эффективно индуцирует апоптоз в облученных клетках и, как было показано, коррелирует с пониженной выживаемостью больных некоторыми формами злокачественных новообразований мягких тканей. Соотношение вариантов генотипа ТР53 (зависит от присутствия ПЕН в гомо- или гетерозиготном состоянии) значимо отличалось в группе радиогенного ПРЩЖ у взрослых от групп спонтанного ПРЩЖ (р = 0,03) и контроля (р = 0,02) благодаря меньшей распространенности в ней аргинин-кодирующего аллеля в гомозиготном состоянии [Rogounovitch Т.I. et al., 2006]. В детско-подростковой группе радиационно-индуцированного ПРЩЖ отличий от группы спонтанного ПРЩЖ и контрольной группы выявлено не было. Эти результаты позволяют считать, что у взрослых лиц с генотипом ТР53, отличным от гомозиготного аргинин-кодирующего, риск развития радиогенного ПРЩЖ может быть повышен после контакта с радиойодом.
Анализ ПЕН гена АТМ выявил значимые различия в соотношении вариантов генотипа с однонуклеотидной заменой в экзоне 39 (G5557A) между группой детско-подросткового ра-диационно-индуцированного ПРЩЖ и всеми остальными группами сравнения (р lt; 0,01 для любой комбинации). ПЕН G5557A гена ATM приводит к замене в полипептидной цепи остатка аспарагиновой кислоты на аспарагин, его функциональное значение пока не выяснено. В нескольких работах частота G5557A была связана с выраженностью лучевых реакций больных раком молочной железы. Для подтверждения специфичной корреляции G5557A (значимое снижение гомозиготного G5557G генотипа) с радиогенной природой ПРЩЖ у детей и подростков необходимо исследовать распространенность этого полиморфизма в той же возрастной группе случаев спонтанного ПРЩЖ.
Различий в распространенности ПЕН в положении 309 первого интрона гена MDM2 (влияет на транскрипцию гена, накопление белка MDM2 и угнетение функции р53) между группами выявлено не было в любой комбинации сравнения.
Полученные в ходе выполнения пилотного проекта результаты свидетельствуют о высокой информативности молекулярно-эпидемиологических исследований в группах ПРЩЖ различной этиологии и целесообразности расширения как численности соответствующих групп случаев и контролей, так и спектра ПЕН, подвергаемых анализу.
Источник: Е.Ф. ЛУШНИКОВ, А.Ф. ЦЫБ, С. ЯМАСИТА, «РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РОССИИ ПОСЛЕ ЧЕРНОБЫЛЯ» 2006
А так же в разделе « Молекулярно-эпидемиологические исследования полиморфизма единичного нуклеотида »
- Введение
- Глава 1. РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ КАК ПРАКТИЧЕСКАЯ И НАУЧНАЯ ПРОБЛЕМА (Лушников Е. Ф.)
- Глава 2. ОСОБЕННОСТИ АВАРИИ НА ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС (Лушников Е. Ф., Цыб А.Ф.)
- Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЯ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ АВАРИИ (Цыб A.Ф., Лушников Е.Ф.)
- Глава 4. АНАЛИЗ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ НАСЕЛЕНИЯ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (Паршков Е.М.)
- Заболеваемость раком щитовидной железы в популяции Брянской области в постчернобыльский период
- Особенности заболеваемости РЩЖ детей, проживающих на территориях, загрязненных радионуклидами
- Темп роста заболеваемости раком щитовидной железы в постчернобыльский период
- Удельный вес рака щитовидной железы в общей структуре онкозаболеваемости
- Глава 5. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (Абросимов А.Ю., Лушников Е.Ф.)
- Проблемы гистологической диагностики фолликулярных карцином
- Проблемы гистологической диагностики медуллярного рака
- Проблемы гистологической верификации диагноза
- Особенности морфологии рака щитовидной железы после аварии на ЧАЭС
- Глава 6. МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (Саенко B.А., Ямасита С.)
- Перестройки RET/PTC
- Перестройки TRK
- Онкоген МЕТ
- Рецептор ТТГ и онкоген GSP
- Нарушения внутриклеточных сигнальных каскадов Онкогены RAS
- Онкоген BRAF
- Нарушения в опухолесупрессорных генах
- ПРЩЖ: обобщающие замечания
- Фолликулярный рак щитовидной железы
- Медуллярный рак щитовидной железы
- Анапластический рак щитовидной железы
- Радиационно-индуцированный рак щитовидной железы
- Перестройки RET/PTC и TRK
- Рецептор ТТГ и онкоген GSP
- Мутации RAS
- Онкогены BRAF и AKAP9-BRAF
- Мутации ТР53
- Дефекты митохондриальной ДНК
- Нестабильность мини- и микросателлитных повторов ДНК
- Перестройка PAX8/PPARG
- Радиационно-индуцированный рак щитовидной железы: обобщающие замечания
- Заключение