Рецептор тиротропного гормона (рецептор ТТГ) относится к семейству G-белок связанных рецепторов, имеет 7 трансмембранных фрагментов. Связь с гормоном обеспечивается внеклеточным доменом. ТТГ играет основную роль в процессах выживания, размножения и функционирования тироцитов (синтез гормонов щитовидной железы). Связывание рецептора с ТТГ инициирует сигнальные каскады цАМФ-РКА (от англ. Protein Kinase А) и фосфолипазы С (англ. PLC, Phospholipase С). Активированная форма рецептора ТТГ может образовываться вследствие точковых мутаций кодирующего его гена TSHR (от англ. Thyroid Stimulating Hormone Receptor; локализация— 14q31). Несмотря на то что в трансформированных тироцитах зависимость от ТТГ утеряна, мутации TSHR в ПРЩЖ обнаруживаются менее чем в 10% случаев [Russo D. et al., 1995]. Также вследствие дедифференцировки в опухолевых клетках ПРЩЖ отмечаются пониженные уровни мРНК и белка рецептора ТТГ, что, как полагают, является поздним, вторичным изменением в ходе развития опухоли.
Активирующие точковые мутации TSHR выявляются в токсической аденоме с частотой 10–80% в разных сериях, в среднем около 25%, что выше, чем в ПРЩЖ [Parma J. et al., 1993]. Значительный разброс данных может быть связан как с различиями в этно-географическом составе исследованных групп больных, так и с тем, что в разных работах исследовались различные фрагменты гена TSHR. Большинство мутаций выявляются в пределах или находятся рядом с участком, кодирующим третью внутриклеточную петлю рецептора, которая участвует во взаимодействии с белками Gs, находящимися в составе гетеротримерного комплекса G-белков, связанного с рецептором ТТГ в околомембранном цитоплазматическом пространстве.
Активация Gs? (производное от англ. Adenylate cyclase-Stimulating G alpha protein), одной из субъединиц стимулирущего G-белка, также может происходить вследствие одной из двух описанных точковых мутаций в кодирующем гене (GNAS, локализация— 20q13.3). В этом случае мутированный белок называют онкобелком GSP. Как и мутированный рецептор ТТГ, GSP вызывает повышение активности аденилатциклазы и инициирует цАМФ-зависимые каскады. В ПРЩЖ GSP выявляется в относительно небольшом количестве случаев, в среднем в 11% [Spambalg D. et al., 1996]. В токсической аденоме GSP обнаруживается значительно чаще, в 7–38% случаев, среднее 26% [Parma J. et al., 1997].
В целом полагают, что вклад мутированных TSHR и GSP в молекулярный патогенез ПРЩЖ не очень существен.