Выделение инсулина Открытие медиаторной роли ацетилхолина — передатчика нервного возбуждения в парасимпатических нервных окончаниях От ацетилхолина к современным холинергическим и антихолинергическим лекарственным средствам Фосфорорганические антихолинэстеразные средства и реактиваторы холинэстеразы Разное. Синтетические противомалярийные препараты 20-е годы отмечены двумя особенно крупными фармакологическими событиями: а) выделением из поджелудочной железы инсулина и б) открытием медиаторной роли ацетилхолина. В 1922 году Бантинг и Бест выделили из поджелудочной железы аморфный инсулин. В 1926 году инсулин был получен в кристаллическом виде. Уже первые клинические исследования показали высокую эффективность инсулина при сахарном диабете, и с тех пор инсулин остается единственным средством лечения определенных (инсулинзависимых) форм этого заболевания. В 60-х годах были созданы синтетические гипогликемические (сахаропонижающие) препараты (производные сульфамоилмочевины и бигуани- ды), но инсулина они не заменили и применяют их в основном для лечения инсулиннезависимого (2-го типа) диабета. До последнего времени инсулин получали из поджелудочных желез животных (крупного рогатого скота и свиней). В последние годы методами генной инженерии стали получать инсулин, содержащий ген инсулина человека («инсулин человека»). Открытие инсулина явилось не только выдающимся вкладом в практическую медицину — оно сыграло большую роль в дальнейшем развитии фундаментальных основ физиологии и фармакологии, учения о внутренней секреции, об эндогенной регуляции процессов жизнедеятельности. Инсулин оказался важнейшим регулятором не только углеводного обмена, но и других метаболических процессов организма. С открытием инсулина расширились возможности использования эндогенных физиологически активных соединений в качестве лекарственных средств. Ацетилхолин был впервые синтезирован как химическое соединение в 1867 году. В 1908 году было показано, что это соединение обладает высокой фармакологической активностью. В экспериментах на животных оно вызывало снижение артериального давления и брадикардию, усиление саливации, спазм гладкомышечных органов. ! Важнейшее с точки зрения физиологии и фармакологии открытие было сделано в 1921 году, когда Отто Леви показал, что ацетилхолин образуется в организме животных и является химическим передатчиком (медиатором) возбуждения в окончаниях парасимпатических нервов. Учение о химической природе передачи нервного возбуждения, начало которому было положено в 1905 году открытием меди- аторной роли адреналина, распространилось, таким образом, не только на симпатическую, но и на парасимпатическую нервную систему. Для фармакологии это фундаментальное открытие имело далеко идущие последствия: появились возможности для выяснения механизмов действия некоторых уже известных нейротропных веществ и для направленного создания новых нейротропных лекар-< ственных средств. В первую очередь был раскрыт механизм действия алкалоида физостигмина. В 1918 году было обнаружено, что действие экзогенного (синтетического) ацетилхолина усиливается физостигми- ном. Спустя четыре года (1922) Леви и Навратил раскрыли сущность этого явления, показав, что физостигмин инактивирует фермент (ацетилхолинэстеразу), разрушающий ацетилхолин. Таким образом, выяснилась роль фермента — холинэстеразы и раскрылся антихолинэстеразный механизм действия физостигмина. Расшифрован был также механизм действия атропина. Стало очевидным, что для эндогенного ацетилхолина должны существовать в организме «места связывания» — рецепторы, для которых ацетилхолин является естественным лигандом. Таким образом сформировались первые представления о холинорецепторах. Эффекты атропина (расслабление гладкой мускулатуры, торможение саливации, расширение зрачков и др.) стало возможным объяснить его блокирующим влиянием на эти рецепторы. Так появились первые представления о блокаторах холинорецепторов. Нашел также объяснение механизм действия кураре. Выяснилось, что вызываемый кураре «мышечный паралич» связан с блокадой холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах поперечно-полосатой мускулатуры. Это дало возможность не только понять как действует сам «природный» кураре, но в дальнейшем создать целый ряд синтетических курареподобных препаратов раз- ного механизма действия («антвдеполяризующего» и «деполяризующего» — см. с. 100 103). Холинорецепторы стали со временем делить на подгруппы. В связи с тем, что эффекты ацетилхолина частично сходны с эффектами мускарина (снижение артериального давления, усиление саливации, миоз и др.), а частично с эффектами никотина (сокращение скелетной мускулатуры и др.), холинорецепторы начали делить на «мускариновые» (М-) и «никотиновые» (Н-). В последнее время «мускариновые» рецепторы стали, в свою очередь, делить на М1; М2, Мз- Локализуются холинорецепторы в различных органах и тканях по-разному. М- (особенно М() холинорецепторы особенно «плотно» содержатся в гладкомышечных органах, слюнных и бронхиальных железах; Н-холинорецепторы — в вегетативных ганглиях и нервно- мышечных синапсах; Н- и М-холинорецепторы содержатся в центральной нервной системе. Фармакологические (лекарственные) вещества, дифференцированно влияющие на разные вицы холинорецепто- ров, вызывают соответственно различные физиологические эффекты. Открытие медиаторной роли ацетилхолина, идентификация разных видов холинорецепторов, раскрытие механизмов действия физостигмина, атропина, кураре создали научные основы для поиска различных нейротропных лекарственных средств, действующих на холинергические процессы организма. Ацетилхолин сам как лекарственное средство практического применения не нашел, главным образом из-за «остроты» и кратковременности действия (быстрого разрушения холинэстеразой плазмы). Делались попытки его внутриартериального введения. для купирования спазмов сосудов нижних конечностей, но широкого применения для этой цели он не получил. Для создания более «приемлемых» ацетилхолиноподобных (хо- линомиметических) препаратов был синтезирован ряд его «модифицированных» аналогов (метахолин, карбахолин и др.), устойчивых к действию холинэстеразы и оказывающих более длительное (и менее «резкое») действие (XI). Подобно ацетилхолину, его синтетические аналоги являются четвертичными аммониевыми соединениями. Они плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают периферическое М- и Н-холиномиметическое действие. Карбахолин относительно долго имел применение в качестве средства, повышающего тонус гладкой мускулатуры (при атонии кишечника и мочевого пузыря), а также в качестве миотического средства, понижающего внутриглазное давление при глаукоме (в виде глазных капель). В последние годы в связи с появлением новых более эффективных препаратов других групп карбахолин и аналогичные препараты практически более не применяются. Высокоэффективным холиномиметическим средством оказался отечественный оригинальный препарат ацеклидин. Это соединение (3-ацетоксихинуклидин) имеет элементы структурного сходства с ацетилхолином, но является не четвертичным, а третичным основанием, у которого алкиламинная часть молекулы ацетилхолина «встроена» в бициклическую хинуклидино- вую систему. В отличие от ацетилхолина ацеклидин устойчив к действию холинэстеразы. Стимулирует ацеклидин М-холиноре- цепторы. Как третичное соединение он проникает через гематоэнцефалический барьер и стимулирует центральные М-холинорецепторы. Ацеклидин нашел применение в качестве средства, повышающего тонус гладкой мускулатуры кишечника и детрузора мочевого пузыря. В офтальмологии им пользуются в качестве средства, снижающего внутриглазное давление при глаукоме. За рубежом он выпускается в виде глазных капель под названиями «глаукостат» и <<глаунорм». Выраженной М-холиномиметической активностью обладает алкалоид пилокарпин, выделенный в 1875 году из растения пилокарпус. В 1885 году было обнаружено, что при закапывании его pa-j створов в конъюнктивальный мешок происходит снижение внут пиглазного давления. С начала XX века и до сих пор его с успехом применяют в офтальмологии для сужения зрачка и для снижения внутриглазного давления у больных глаукомой. Широкое применение в качестве холинергических средств имеют антихолинэстеразные препараты, стимулирующие холиноре- аепторы за счет «стабилизации» эндогенного ацетилхолина. Помимо физостигмииа, из природных соединений высокой антихо- линэстеразной активностью обладает открытый отечественными исследователями и нашедший широкое практическое применение алкалоид галантамин. Создан также целый ряд синтетических антихолинэстеразных препаратов, в том числе прозерин, оксазил, пиридостигмина бромид и др. fj* /СНз Это четвертичные аммониевые соединения, имеющие в той или другой степени структурное сходство с ацетилхолином. Па- аобно физостигмину (и галантамину), эти соединения оказывают обратимое антихолинэстеразное действие. Активность фермента обычно восстанавливается через несколько часов после их применения. Используют .эти препараты (в том числе галан- гамин) в основном при патологических процессах, связанных с нарушением (ослаблением) нервно-мышечной (холинергичес- кой) проводимости: при миастении, остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, а также при парезе кишечника и мочевого пузыря. В офтальмологии их ранее применяли относительно широко для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при глаукоме. В анестезиологии антихолинэсте- разными препаратами пользуются для «декураризации» при необходимости ослабить или снять действия «недеполяризующих» курареподобных препаратов — d-тубокурарина и др. Накопление медиатора — ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах способствует восстановлению нервно-мышечной проводимости. В последние годы открылась новая область применения аи- тихолинэстеразных препаратов. Оказалось, что при болезни Альцгеймера и других старческих деменциях важную роль играет нарушение («дефицит») холинергической иннервации в цент ральной нервной системе. В связи с этим были сделаны попыт ки активации при этих заболеваниях центральных холинерги ческих процессов при помощи физостигмина, и было отмечен положительное влияние этого антихолинэстеразного средств на «когнитивные» функции (запоминание, распознавание и др. и общее состояние больных. Действие физостигмина оказалоа однако, непродолжительным, отмечались периферические не желательные побочные эффекты (слюнотечение и др.), тем н менее ограниченное применение физостигмина при этих забо леваниях продолжается. В самое последнее время при болезн Альцгеймера стали применять с положительными результатам., галантамин. Оригинальными по структуре и действию антихолинэстер; ными препаратами, недавно нашедшими применение для лечен болезни Альцгеймера, являются такрин и оригинальный оте* ственный препарат амиридин. Судя по экспериментальным данным (Э. Ф. Лаврецкая), действие амиридина связано не только с его антихолинэстеразной активностью, но также с непосредственной стимуляцией холинергической проводимости, обусловленной влиянием препарата на калиевые каналы возбудимых мембран. В последнее время активно ведется поиск новых холинергичес ких средств для лечения болезни Альцгеймера с более избиратель ным действием на субпопуляции холинорецепторов. Проведенные недавно экспериментальные исследовани) (М. Д. Машковский, В. А. Паршин, Р. Б. Паримбетова; 1997) сви детельствуют о положительном влиянии на когнитивные функцш ацеклидина; не исключено, что этот препарат (легко проникаю щий через гематоэнцефалический барьер) может найти примене ние при лечении центральных патологических состояний, обус ловленных «холинергическим дефицитом». Вопрос нуждается, од нако, в дальнейшем изучении. Широкое применение в медицинской практике получила большая группа средств, обладающих антихолинергической (хо- линолитической) активностью. Большое значение этих средств обусловлено широкой распространенностью заболеваний, в патогенезе которых существенную роль играет повышение активности парасимпатической нервной системы (спазматических состояний органов желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, бронхиальной мускулатуры, включая бронхиальную астму и др.). Длительное время основными холинолитическими средствами, применявшимися при этих заболеваниях, были продукты природного происхождения — галеновые препараты белладонны (красавки), алкалоид атропин, частично — скополамин. В 40-х годах в медицинскую практику вошел новый оригинальный открытый отечественными учеными алкалоид платифиллин. В 30-х годах к холинолитикам — «дарам природы» стали присоединяться синтетические антихолинергические препараты. Стимулом для их создания послужили накопившиеся данные о физиологической роли холинергических процессов, представления о том, что синтетическим путем могут быть получены более эффективные холинолитические средства, избирательно действующие на разные типы холинорецепторов и по-разному влияющие на различные патологические процессы. В 40-х годах возник еще дополнительный стимул. Стало известно, что антихолинэстеразные соединения могут быть использованы в качестве боевых отравляющих веществ (см. с. 62), а антихолинергические — в качестве антидотов при отравлениях этими веществами. В настоящее время существует большая «гамма» синтетических и лолусинтетических антихолинергических препаратов. Одним из первых синтетических холинолитических препаратов, получившим применение в медицинской практике, был адифенин (тразентин; спазмолитин), синтезированный в 1937 году. Близкими к нему по действию являются созданные в дальнейшем оригинальные отечественные препараты: апрофен, дипрофен, арпенал и др. (XII). Эти препараты являются, подобно атропину, третичными аммониевыми соединениями. Блокируют они в основном периферические М-холинорецепторы, но, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывают одновременно умеренное центральное Н-холинолитическое действие (выражающееся в некотором седативном эффекте). Особое место среди этой группы соединений занимает отечественный препарат метацин. В отличие от атропина, спазмолити- на й других упомянутых препаратов метацин является не третич ным, а четвертичным аммониевым основанием, он не проникг через гематоэнцефалический барьер м проявляет избирательн периферическое М-холинолитическое действие, не оказывая сед тивного эффекта. Как периферический холинолитик метац весьма эффективен и нашел широкое применение. Структура некоторых периферических холинолитическцх средств /сн2— сн— СНг с—с—О—СН ^ N— СНз НОНгС 4 СНг— СН СНг Н О ,11 / QHs С—с—О-СНг—СНг—N * НО : ""СаН* -0>Н5 с— с—О— СНг— CHf-N . на VQ.HS /QHs с-с—О-СНг—СНг—СНг—N - НО v Q,H5 Арпенал Близкими к метацину по структуре и действию являются четвертичный отечественный препарат хлорозил и некоторые зарубежные препараты (про-бантин и др.). - По химической структуре указанные синтетические холиноли- тики имеют элементы структурного сходства с молекулой атропина (а также ацетилхолина), что, очевидно, создает условия для их связывания («лигирования») с холинорецепторами. В последнее время созданы синтетические холинолитические препараты новой химической структуры — производные бензодиазепина. Препарат этой группы пиренцепин (гастроцепин) нашел применение в качестве эффективного средства лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В отличие от «обычных» блокаторов холинорецепторов пиренцепин избирательно угнетает секрецию железами желудка соляной кислоты, не оказывая существенного влияния в терапевтических дозах на секрецию слюнных желез, на рецепторы сердца и гладкой мускулатуры. В современной фармакотерапии язвенной болезни желудка пиренцепин стал занимать заметное место. Еще одним достижением в области антихолинергических средств является создание (1970—80-е годы) препаратов, эффективных преимущественно при спастических заболеваниях бронхов (бронхиальной астме и др.). К ним относится зарубежный препарат ипратропиум бромид (атровент) и оригинальный отечественный препарат тровентол (трувент). Оба препарата являются «модифицированными» аналогами атропина. Их структурные особенности по сравнению с атропином содействуют их более избирательному влиянию на холинорецепторы дыхательных путей; кроме того, они являются четвертичными аммониевыми соединениями и не оказывают центрального анти- холинергического действия. Выпускаются атровент и тровентол в специальных аэрозольных упаковках для ингаляционного применения. Н2С— сн— СНг' СН2ОН Вг Агровент Специальной группой антихолинергических препаратов явля ются средства, оказывающие преимущественное влияние на цент ральные холинореактивные системы. Блокатором центральных хо линорецепторов в определенной степени является атропин, однак» значительно более специфическое блокирующее влияние на эти ре цепторы оказывают созданные начиная с 40—50-х годов синтети ческие (и полусинтетические) «центральные холинолитики». Одним из первых таких препаратов был бенактизин (амизил структурно близкий к апрофену и другим аналогичным синтетн ческим холинолитикам. В отличие от последних амизил значи тельно более избирательно блокирует центральные холинорецеп торы и оказывает выраженное седативное действие. Основно применение амизил нашел в качестве транквилизирующего cpei ства. Однако в связи с появлением новых современных транкви лизаторов, а также в связи с сопутствующим его основному де* ствию нежелательным побочным явлением, связанным с его пей риферической антихолинергической активностью, амизил ка транквилизатор значение практически потерял. Вместе с тем о! может иметь применение при других заболеваниях центрально, нервной системы, сопровождающихся нарушением холинерги ческих процессов, в частности при паркинсонизме. Для лечения болезни Паркинсона и паркинсонизма издавна эм лирически применяли препараты (отвары, экстракты) белладонне (красавки). Выпускались специальные «антипаркинсоническиеЯ таблетки («корбелла»), содержащие сухой экстракт из корня белла донны. В 1926 году болгарские ученые предложили лечить парки^ сонизм отваром (на вине) корня белладонны («болгарский метод»} Применяли также для этой цели атропин и скополамин. В 40-х годах применение этих средств для лечения паркинсонизма получило научное обоснование. Выяснилось, что в патоге- незе этого заболевания существенную роль играет повышенная активность холинергических процессов в специфических зонах мозга (полосатом теле, черной субстанции) и, таким образом, центральные холинолитики являются патогенетическими средствами лечения этого заболевания. Как следствие начался поиск новых более эффективных и более избирательно действующих антихолинергических противопар- кинсонических препаратов. В настоящее время применение для лечения паркинсонизма имеет целый ряд синтетических антихолинергических препаратов (циклодол, норакин, бипериден, дидепил и др.), включающих элементы структурного сходства с амизи- лом и другими близкими соединениями (XJIJ). Структура некоторых центральных холинолитиков Циклодол Бипериден Дидепил Оригинальным отечественным противопаркинсоническим препаратом является тропацин, созданный путем «модификации» молекулы атропина. Сравнительно с атропином тропацин более избирательно действует на центральные холинореактивные системы и более эффективен при паркинсонизме и лучше переносится, чем атропин. В настоящее время в лечении паркинсонизма центральные хо- линолитические препараты сочетают с применением дофаминер- гических препаратов (см. с. 137) и средств других фармакологических групп. Отдельную группу антихолинергических средств составляют «гаиглиоблокирующие» препараты. Стимулом к созданию таких препаратов явилось открытие роли ацетихолина как медиатора возбуждения в ганглиях вегетативной нервной системы. Предполагалось, что блокирование ганглионарных (Н-) холинорецепто- ров будет ограничивать поступление нервных импульсов к органам и оказывать лечебное действие при некоторых заболеваниях, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертоническая болезнь и пр. Сама возможность создания «ганглиоблокирующих» средств появилась еще в 1915 году, когда была показана способность тет- раэтиламмония оказывать тормозящее влияние на ганглионарную проводимость. В начале 50-х годов ганглиоблокаторы стали применять в качестве лекарственных средств. В практику вошли гек- соний и бензогексоний. Затем появились пендиомид (пентамин), отечественные препараты диколин и димеколин, кватерон, гигро- ний, имехин и др. Эти препараты являются четвертичными аммониевыми соединениями. Имеются, однако, также ганглиоблокаторы, являющиеся третичными основаниями (алкалоид пахикар- пин, синтетические препараты пирилен, темехин и др.) (XIV). В 50—70-х годах ганглиоблокаторы относительно широко применяли для лечения гипертонической болезни. Выяснилось, однако, „ что они недостаточно эффективны и часто вызывают побочные явления (рефлекторную тахикардию, атонию кишечника и др.). В связи с появлением новых антигипертензивных препаратов применять ганглиоблокаторы для лечения гипертонической болезни перестали. В редких случаях препаратами этой группы пользуются для купирования гипертонических кризов. «Короткодействующие» ганглиоблокаторы (зарубежный арфоиад, отечественные гиг- роний и имехин) предназначены в основном для «управляемой» гипотонии в анестезиологической практике. Относительно ограниченно применяют в настоящее время ганглиоблокаторы в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Структура некоторых ганглиоблокирующих средств НзСч /СН3 НзС- Nf- (СНг)в- N- N+~ СНз С ^ СНз НзС Пирилен Темехин В целом открытие медиаторной роли ацетилхолина и изучение холинергических процессов жизнедеятельности организма стали фундаментальной основой создания большой «гаммы» средств, стимулирующих или ослабляющих (блокирующих) эти процессы (см. схему). Многие из этих средств оказались весьма эффективными при лечении различных заболеваний, в том числе атонических и спастических состояний гладкой мускулатуры органов желудочно-ки- шечного тракта и мочевыводящих путей, бронхиальной астмы, для торможения секреции желудочного сока при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, для лечения миастении, болезни Паркинсона и паркинсонизма, для активирования «когнитивных» функций при старческих деменциях и терапии других заболеваний. АЦЕТИЛХОЛИН ХОЛИНЭСТЕРАЗА ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 1 > Периферические Стимуляторы периферических холино- рецепторов Деполяризующие курареподобные препараты Цент ральные Стиму ляторы «когни тивных» функций Антихолин- эстеразные препараты t Реакти ваторы холинэс теразы ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ (антихолинергические) СРЕДСТВА Периферические Блокаторы периферических холино- рецепторов Ганглио- блокаторы Недеполяри зующие курареподобные препараты Выдающиеся достижения науки в области холинергической „ медиации повернулись, к сожалению, в определенном смысле «обратной стороной медали». Во время второй мировой войны стало известно, что гитлеровские войска имеют на вооружении «нервно- паралитические газы» (табун, зоман, зарин). Выяснилось, что эти яды являются сильными необратимыми ингибиторами холинэстеразы, вызывающими (в соответствии с механизмом действия) сильный миоз («функциональную слепоту»), гиперсаливацию, бронхоспазм, диарею, нарушение сознания, параличи, летальные исходы. К счастью, применить эти боевые отравляющие вещества гитлеровским войскам не удалось. Недавно, однако, они вновь дали о себе знать, когда в 1995 году в Токийском метрополитене в диверсионных целях был применен зарин. По химической природе эти «газы» являются фосфороргани- ческими соединениями (ФОС). В медицинской практике их пытались в послевоенные годы использовать в малых концентрациях (1:7 500—1 : 10 ООО) в качестве миотических средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Выпускались для этой цели препараты фосфакол, хлорофтальм, армии, пирофос и др. (XV). Предполагалось, что эти препараты заменят пилокарпин, но этого не произошло, так как они вызывали слишком длительный и сильный миоз, нарушение аккомодации, оказывали раздражающее действие. В номенклатуре сохранился лишь армии, имеющий весьма ограниченное применение. Структура некоторых фосфорорганических соединений Фосфакол Армии (XV) Широкое применение получили фосфорорганические соединения в качестве инсектицидов в сельском хозяйстве. Логическим следствием появления фосфорорганических веществ стал поиск их антагонистов. По механизму действия их антагонистами являются антихолинергические препараты (атропин, синтетические холинолитики). Однако в связи со стойким связыванием фосфорорганических соединений с холинорецепторами антихолинергические средства недостаточно эффективны. В результате специальных исследований, учитывавших структуру фосфорорганических соединений и холинорецепторов, были «сконструированы» «реактиваторы» холинэстеразы — специфические антагонисты фосфорорганических соединений. Основными препаратами этой группы являются производные оксима (дипироксим, аллоксим и др.), изонитрозин и др. (XVI). 20-е годы отмечены рядом других важных для фармакологии «событий». В 1921 году было обнаружено стимулирующее влияние на дыхание алкалоида лобелина и этот препарат нашел применение в качестве «дыхательного аналептики». Позднее (1938) был создан анало- Структура некоторых антагонистов фосфорорганических соединений N—CH2-C=NOH U о • на с ЧСН3 Изонитрозин гичный по действию отечественный препарат — цититон (раствор алкалоида цитизина). В 1926 году было обнаружено аналептическое действие кардиа- зола (коразола) и корамина (кордиамина). Последний до сих пор применяется для стимуляции дыхания и сердечной деятельности. Коразол применения больше не имеет. Важные исследования были проведены в области витаминов. В 1926 году был синтезирован витамин В|; в 1927 — витамин С (аскорбиновая кислота). В 1926 году была обнаружена эффективность сырой печени при лечении пернициозной анемии, что привело в дальнейшем к выделению, а затем и к синтезу витамина В12 (цианокобаламина). Целая серия работ связана с выделением, изучением и синтезом гормонов. В 1923 году из паращитовидных желез был выделен парат- гормон; в 1927 году был синтезирован гормон щитовидной железы тироксин. Началось выделение и изучение мужских и женских половых гормонов. В 1927 году появились сведения о выделении мужских половых гормонов; в 1929 был выделен из мочи беременных женщин кристаллический женский половой гормон — эстрон. Несколько позднее (1930) был обнаружен гормон желтого тела (прогестерон), в чистом виде он был выделен в 1934 году. В этом же году был выделен ан- дростерон. В 1938 году эстрон был получен синтетическим путем. Эти работы открыли в дальнейшем путь к широкому применению разных групп гормонов в качестве лекарственных средств. К 20-м годам относится начало создания синтетических противомалярийных препаратов. До этого единственным эффективным противомалярийным средством был природный алкалоид хинин. В 1926 году была выявлена эффективность против плазмодий у птиц препарата плазмохин (от Plasmodium и Chininum), который (также под названиями памахин, гаметоцид и др.) стали использовать в медицинской практике. В конце 30-х годов близкий по структуре препарат — плазмоцид был синтезирован в нашей стране. Он оказался, однако, нейротоксичным и был исключен из но менклатуры. В 1934 году была обнаружена высокая противомалярийная активность желтого красителя атебрина (атабрина, акрихина), ставшего на длительное время одним из основных синтетических противомалярийных препаратов (XVII). Структура некоторых синтетических противомалярийных препаратов fHa /С2Н5 NH— СН— (СНг)з—N СгН5 Плазмохин 2HCI Акрихин на Бигумаль СНз (XVII) В 40-х годах были получены новые высокоактивные синтетические противомалярийные препараты: хлоргуанид (бигумаль, па- людрин, прогуанил), хлорохин (резохин, хингамин) и позже хло- ридин (пириметамин, дараприм), примахин и др. В настоящее время противомалярийные препараты представлены большой группой синтетических соединений различной химической структуры.