Начало психофармакологии Психотропные лекарственные средства: Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы Нормотимические препараты Ноотропные препараты Психостимуляторы и активаторы «когнитивных» функций Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — центральный нейромедиатор Серотонин: медиаторная роль, препараты Изониазид и другие противотуберкулезные препараты Противоглистные (антигельминтные) препараты Разное 50-е годы — это, в первую очередь, начало психофармакологии, лечения больных психическими заболеваниями специфическими (психотропными) лекарственными средствами. Способность фармакологических веществ влиять на психические функции известна давно. Еще в далекой древности индейцы Северной и Южной Америки, жрецы африканских племен применяли для вызывания галлюцинаций (в основном при ритуальных обрядах) «магические» грибы, листья и плоды растений. Известно применение для этих, целей мухоморов, гриба Psyllociba (из которого в 50-х годах были выделены высокоактивные галлюциногенные алкалоиды псилоцин и псилоцибин), пейота, листьев кока и ката (Catha). Для стимуляции центральной нервной системы применяли листья чая, зерна кофе, бобы какао. В 20-х годах XX столетия великий русский физиолог И. П. Павлов сделал выдающееся открытие. Применив в качестве средства, стимулирующего центральную нервную систему кофеин и успокаивающее средство натрия бромид, он показал возможность «управления» функциями центральной нервной системы (высшей нервной деятельностью). В 1934 году в лекции «Экспериментальная патология высшей нервной деятельности» И. П. Павлов говорил: «Теперь, раз мы имеем в виде фармацевтических средств как бы два рычага, привода к двум главным приборам, процессам нервной деятельности, то, пуская в ход и соответственно меняя силу то одного, то другого рычага, мы имеем шансы поставить нарушенные процессы на прежнее место, в правильные соотноше- ^ ния»2. Это оправдало себя на практике при лечении невротических состояний. По существу, это открытие положило начало современной психофармакологии. Фармакологических средств для лечения тяжелых психических заболеваний, однако, долго еще не существовало. «Буйных» больных облачали в «смирительную рубашку», «лечили» холодными ваннами, и лишь в начале 50-х годов появился первый высокоэффективный антипсихотический препарат — хлорпромазин (аминазин). История хлорпромазина начинается с конца 30-х годов, когда искали противогистаминные препараты среди производных фенотиазина. Тогда были созданы противогистаминные препараты этизин и прометазин (дипразин, см. с. 42) и противопаркинсони- ческий препарат дипаркол (динезин). При изучении прометазина (фенергана) было установлено, что он не только обладает противогистаминным действием, но и успокаивает нервную систему, снижает температуру тела и артериальное давление, оказывает адреноблокирующее действие. Французский физиолог Лабори (Laborit) предложил в связи с этим применять фенерган для «нейроплегии» и управляемой гипотензии с целью облегчения проведения хирургических операций. В развитие работ по аналогам фенергана было синтезировано большое количество других производных фенотиазина и среди них соединение R.P. 4560. При изучении этого соединения фармаколог Курвуазье (Courvoisier) обнаружила, что, проявляя относительно слабую противогистаминную активность, оно оказывает выраженное успокаивающее действие на центральную нервную систему, кроме того, обладает адренолитической, гипо- термической и другими видами активности. Соединение получило в связи с этим название ларгактил («широко действующее»). В дальнейшем в соответствии с химической структурой оно полу- чило международное название хлорпромазин (в России — аминазин). В 1952 году французские психиатры Делей, Деникер и другие изучили действие ларгактила у психически больных и обнаружили его высокую антипсихотическую активность. Таким образом началась «эра» современной психофармакотерапии, а в фармакологии стал формироваться новый раздел — психофармакология. Хлорпромазин (аминазин) остается до сих пор одним из основных антипсихотических препаратов, хотя вслед за ним была создана целая «гамма» других фенотиазиновых препаратов, оказывающих антипсихотическое действие. В настоящее время из производных этой группы применение имеют: хлорпромазин (аминазин), пропазин, левомепромазин (тизерцин), алимемазин (терален), этаперазин (перфеназин), трифтазин (стелазин), пипотиазин (пипортил), фторфеназин (мо- дитен), тиоперазин (мажептил) и ряд других. Различаясь несколько по структуре, они обладают также несколько разным спектром действия, различной длительностью действия, по-разному переносятся больными. Но в целом они составляют основную группу современных антипсихотических препаратов и широко применяются при лечении шизофрении и других тяжелых психических заболеваний. По современной классификации эти препараты относятся к группе «нейролептиков». К ней же относится ряд созданных в дальнейшем антипсихотических препаратов других химических групп: производные бутирофенона (галоперидол, три флу пери дол, дроперидол и др.); производные дифенилбутилпиперидина (флушпири- лен, пимозид и др.); производные бензамида (сульпирид, тиап- рид); производные дибензоазепина (азалептин или клозапин и др.) (XXXII). В настоящее время изучен в основном нейрохимический механизм действия нейролептиков. Связан он главным образом с блокадой центральных дофаминовых (Д2) рецепторов, частично также — с блокадой адренергических рецепторов. Создание хлорпромазина и других нейролептиков, а затем и других групп психотропных препаратов не’только сыграло выдающуюся роль в лечении психических заболеваний, но также получило большое методологическое значение. Стало очевидным, что в патогенезе психических заболеваний большое значение имеет нарушение конкретных нейрохимических процессов и что при помощи химических (лекарственных) веществ возможна коррекция этих нарушений. «Рычагами» восстановления нарушенных функций стали уже не кофеин и бромиды, а целая «плеяда» современных психотропных препаратов. Структура некоторых представителей основных групп нейролептиков (в виде оснований) Производные фенотиазина Производные бутирофенона О) -Ofc— Ofc—Chfe— N Трифлуперидол (триседил) Производное бензамида Производное дибензоазепина (XXXII) В 1957 году были обнаружены первые психотропные препараты, эффективные при лечении депрессий: имипрамин (тофранил, имизин) и ипрониазид (XXXIII). Синтез имипрамина явился результатом поисков аналогов хлорпромазина. Вместо фенотиазинового ядра для этой цели была использована другая трициклическая структура — дибензо- азепин. Оказалось, что полученные соединения обладают не нейролептической, а тимолептической активностью — улучшают настроение, активируют психические функции у больных, страдающих депрессией. Структура некоторых антидепрессантов ©ОЭ на [V К )\ -на сн' | /СНз || . /СНз CHJ— СНг— СНг- NT CH-CHfe—Ofe—N ХСЦ, СНз Имипрамин Амитриптилин 1гл у—ы N—снэ-гна с| д(^)/~с~ NIH— (СНг)п— N1^ О -НО п=2-Мокло6емид • п=3-Бефол (XXXIII) Вслед за имипрамином появился ряд близких к нему соединений, тоже обладающих антидепрессивной активностью (десме- тилимипрамин, амитриптилин, кломипрамин и др.), а также три- циклические антидепрессанты других химических групп, среди них весьма эффективный оригинальный отечественный препарат — азафен. Почти одновременно с имипрамином появился другой антидепрессант — ипрониазид — производное гидразида изоникоти- новой кислоты. Его открытие было результатом случайного удачного наблюдения (serendipity). В те годы для лечения туберкулеза начали применять производные гидразида изоникотиновой кислоты. В практику вошел противотуберкулезный препарат изони- азид. В поисках других более эффективных препаратов этой группы был синтезирован изопропильный аналог изониазида — ипрониазид, и при его клиническом испытании было обнаружено, что он улучшает настроение и общее самочувствие у принимающих его больных. Вскоре американский психиатр Н. Клайн (N. Kline) испытал действие ипрониазида у больных депрессиями и обнаружил его высокую антидепрессивную активность. Вслед за этим были получены некоторые другие антидепрессанты этой группы (ниаламид и др.). При изучении механизмов действия имипрамина и ипрониазида выяснилось, что оба препарата активно влияют на нейрохимические процессы мозга, но что действуют они по-разному. Оба повышают содержание нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина) в синаптической щели, но в случае имипрамина это объясняется торможением обратного нейронального захвата медиаторов, а в случае ипрониазида тормозится их инактивация в связи с ингибированием их окислительного дезаминирования, так как гидразиды изоникотиновой кислоты являются ингибиторами фермента моноаминоксидазы (МАО). Так возникло деление первых антидепрессантов на две группы: трициклических антидепрес- ” сайтов (имипрамин и его аналоги) и антидепрессантов-ингибиторов МАО (ипрониазид и его аналоги). Трициклические антидепрессанты группы имипрамина блокируют обратный нейрональный захват разных медиаторных моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина). Первоначально считали, что основным в механизме действия антидепрессантов (трициклических и ингибиторов МАО) является повышение под их влиянием активности центральных адренергических процессов, приводящее к активации функций центральной нервной системы. В 60-х годах Шильдкраут (Shieldkraut) сформулировал «адренергическую гипотезу механизма действия антидепрессантов». Однако в дальнейшем большее значение в нейрохимическом механизме дей- егвия антидепрессантов стали придавать активации серотонинер- гических процессов, в связи с чем начали искать антидепрессанты с более избирательной серотонинопозитивной активностью, в частности с более избирательным ингибирующим влиянием на обратный захват серотонина. В последнее время удалось создать ряд таких антидепрессантов, в том числе флюоксетин (прозак), флювоксамин, пароксетин, сертралин и др. /Н /Н о-сн-сн,—сн—N .на " СНз Что касается первичного механизма действия антидепрессантов-ингибиторов МАО производных гидразида изоникотиновой кислоты (ипрониазид, ниаламид и др.) и других химических групп (транилципрамин и др.), то оказалось, что они необратимо инактивируют МАО, предотвращая ферментативное разложение норадреналина, дофамина, серотонина,тирамина и других эндогенных моноаминов. Оказывая выраженное антидепрессивное действие, эти препараты вместе с тем относительно высокотоксичны, вызывают нарушение функции печени и, кроме того, способны вызывать так называемый «сырный синдром», выражающийся в повышении артериального давления, головной боли и других побочных явлениях, при их применении одновременно с употреблением некоторых сортов сыра, копченостей и других пищевых продуктов, содержащих тирамин (оказывающий сосудосуживающий эффект). В связи с побочными явлениями эти антидепрессанты- ингибиторы МАО («первого поколения») практически потеряли значение; частично используется лишь ниаламид. Вместе с тем в 60-х годах появилась новая группа антидепрессантов-ингибиторов МАО, оказывающих на моноаминооксидазу обратимое сравнительно непродолжительное угнетающее действие на МАО типа А, причем относительно мало тормозящих инакти- вирование тирамина. Такими антидепрессантами-ингибиторами МАО «второго поколения» являются оригинальные отечественные препараты — пиразидол, тетриндол, инказан, относящиеся к производным пиразинокарбазола и пиразинокарболина (четырехциклической структуры). В дальнейшем были созданы антидепрессанты — обратимые ингибиторы МАО типа А другой химической структуры: зарубежный моклобемид и отечественный бефол (XXXIII). Ингибиторы МАО типа Б применения в качестве антидепрессантов не получили. Оказывающий такое действие препарат селе- гилин (депренил, юмекс) применяется в комплексной терапии паркинсонизма. К 50-м годам относится также появление первых транквилиза торов (от tranquillo — спокойствие, безмятежность) — препаратов мепробамат (мепротан, 1952) и гидроксизин (атаракс). К препаратам этой же группы относится центральный холинолитик амизил (бенактизин) и некоторые другие препараты: триметозин (триок- сазин), тофизопам (грандаксин и др.), а также отечественный препарат оксилидин. Характерными особенностями транквилизаторов являются успокаивающее действие, уменьшение мышечного напряжения (миорелаксация), подавление чувства страха. Уже первые транквилизаторы нашли широкое применение для лечения неврозов, состояний психического напряжения, фобических состояний. Однако особенно широкое применение транквилизаторы получили начиная с 60-х годов, когда была открыта высокая транквилизирующая активность производных бензодиазепина — препаратов хлордиазе- поксид (либриум) и диазепам (валиум) (1962). Эти два препарата положили начало широкому изучению бензодиазепинов и созданию целого ряда высокоактивных транквилизаторов. В настоящее время, кроме хлордиазепоксида (хлозепид) и диазепама (седуксен, реланиум, сибазон), широкое применение имеют нозепам, лоразепам, бромазепам, медазепам, альпразолам и др. Оригинальным высокоэффективным бензодиазепиновым транквилизатором является отечественный препарат феназепам (XXXIV). Все бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают в той или другой степени анксиолитическое (противотревожное), успокаивающее (седативное), мышечнорасслабляющее (миорелаксант- ное), снотворное и противосудорожное действие. Вместе с тем по выраженности того или другого вида действия разные препараты различаются между собой. Так, диазепам, нозепам и особенно феназепам оказывают выраженное седативное и даже снотворное действие. Особенно выраженное снотворное и миорелаксантное действие оказывают нитразепам, флунитразепам, триазолам. Медазепам (мезапам, нобриум, рудотель) оказывает относительно мало выраженное снотворное и миорелаксантное дейтвие и рассматривается как «дневной транквилизатор». Новый оригинальный отечественный препарат гидазепам оказывает выраженное успокаивающее действие при относительно слабой миорелаксирующей активности. Клоназепам обладает сильной противосудорожной активностью. для изучавшейся новой группы психотропных препаратов, первый из которых был назван ноотропилом. Специфической особенностью этих препаратов является их стимулирующее влияние на интегративные функции мозга, облегчение обучаемости, улучшение памяти. Ноотропилу было в дальнейшем присвоено международное название пирацетам (исходя из химического строения: 2-оксо-пир- ролидин ацетамид). Препарат нашел широкое применение для лечения различных нарушений функций центральной нервной системы, в том числе заболеваний, связанных с атеросклеротическими поражениями сосудов мозга, особенно у людей пожилого и старческого возраста, при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся снижением интеллектуально-мнестических функций, при астенических состояниях, умственной отсталости у детей и других нервных и психических расстройствах. В поисках новых ноотропных препаратов был создан ряд «модифицированных» аналогов пираце- тама (этирацетам, оксирацетам, анирацетам и др.) (XXXV). Ноот- ропной активностью обладают также некоторые другие препараты: пиридитол (энцефабол), ацефен (меклофеноксат) и др. Структура некоторых ноотропных средств (аналогов пирацетама) ОгН*— СН2—СОЩ Этирацетам Прамирацетам Изучение механизма действия ноотропных средств тесно смыкается с открытием центральной медиаторной роли у-амшомасля- ной кислоты (ГАМК). По химической структуре пирацетам имеет сходство с у-амино- масляной кислотой. Н2С СН2 Н2С СН2 н[с с=о н!с cf° К \и 0Н I NHa СН,—С 44 NH2 Пирацетам у-Аминомасляная кислота (ГАМК) Эта аминокислота была обнаружена в тканях мозга животных и человека (Робертс, Франкель) в 1950 году, а в 1960 году было показано, что она играет роль «медиатора», тормозящего передачу возбуждения в нервных окончаниях центральной нервной системы. Это открытие имело в первую очередь крупное фундаментальное значение. Еще в середине прошлого века И. М. Сеченов открыл явление «центрального торможения». И. П. Павлов изучал роль возбудительных и тормозных процессов в высшей нервной деятельности. Но нейрохимическая (материальная) сущность этих физиологических процессов была неизвестной. С открытием ней- ромедиаторной роли норадреналина, затем дофамина, а впоследствии и серотонина стали выясняться нейрохимические механизмы возбудительного процесса, а с открытием тормозной роли ГАМК — также тормозного процесса. Открытие медиаторной роли ГАМК существенно пополнило, таким образом, сведения об эндогенных физиологически активных веществах организма. Вслед за открытием ГАМК было обнаружено наличие в центральной нервной системе (и других органах) специфических ГАМК-ергических рецепторов (разделенных в настоящее время на подгруппы). Сведения о ГАМК и ГАМК-рецепторах стали привлекать к объяснению механизма действия лекарственных средств и на основе этих данных создавать новые центральнодействующие лекарственные средства. В начале 60-х годов у-аминомасляную кислоту начали применять под названием «гаммалон». В нашей стране этот препарат стали производить под названием «аминалон». Препарат применяли при заболеваниях центральной нервной системы, связанных с нарушениями мозгового кровообращения, при умственной отсталости, нарушениях памяти, неврастенических состояниях. Сначала препарат нашел широкое применение, особенно в геронтологической практике. Оказалось, однако, что он относительно мало эффективен. Основная причина неудачи связана с тем, что препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и в тканях мозга обнаруживается лишь в следовых количествах, недостаточных для проявления лечебного эффекта. Создание пира- цетама явилось логическим продолжением работ в области ГАМК. Пирацетам хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, и хотя при его метаболизме в тканях мозга свободная ГАМК не обнаруживается, имеются основания считать, что его фармакологическое действие в той или иной степени реализуется через ГАМК. Одной из важных групп психотропных средств являются психостимулирующие (психоактивирующие) препараты. До сих пор одним из наиболее ценных «рычагов» (И. П. Павлов) воздействия на возбудительный процесс остается «старый» кофеин. В 30-х годах к нему прибавился стимулятор центральных адренергических процессов — амфетамин (фенамин), а позднее ори-, гинальный отечественный препарат сиднокарб, стимулирующий центральные дофаминергические процессы. В последнее время отечественными исследователями предложен новый препарат бемитил, стимулирующий психическую и физическую работоспособность («актопротектор»). Все эти препараты рассчитаны на повышение умственной (и физической) работоспособности не только при нарушениях функций центральной нервной системы, но также (при необходимости) у практически здоровых людей. Большое внимание уделяется средствам, активирующим «когнитивные функции» при болезни Альцгеймера и других видах старческих деменций (см. с. 54, 171 — 172). Успехи, достигнутые в последнее время в углубленном изучении нейрохимических про- , цессов мозга, открытие «нейротрофических факторов» позволяют надеяться на возможность открытия новых путей создания эффективных психоактивирующих средств. Крупным фундаментальным достижением 50-х годов, сыгравшим большую роль в прогрессе нейрофармакологии, явилось открытие медиаторной роли серотонина. В конце прошлого века физиологи обнаружили, что при образовании кровяных сгустков из них выделяется вещество, вызывав ющее сужение кровеносных сосудов, и дали ему название вазото- нин. В 40-х годах XX столетия было высказано предположение, что это вещество играет роль в патогенезе артериальной гипер- г тензии и началось его подробное изучение. В 1948 году оно было выделено в кристаллическом виде (Раппорт и др.) и названо серотонином. При химическом изучении было установлено, что серотонин является производным индола, именно 5-гидроксит- риптамином (5-НТ). Вскоре серотонин был обнаружен в тканях мозга (Тварог, Пэйдж) и было высказано предположение, что он участвует в деятельности центральной нервной системы п качестве нейромедиатора. Синтез серотонина был осуществлен в 1951 году. Исследование физиологической и фармакологической роли серотонина расширило представления о химической природе передачи нервного возбуждения, об эндогенных физиологически активных веществах, появились новые возможности для объяснения механизмов действия некоторых лекарственных средств и для создания новых лекарственных препаратов. При изучении эндогенных серотонинергических процессов было выявлено три вида серотониновых рецепторов: Cj(5-HTj)-, С2(5-НТ2)- и С3(5-НТ3)-рецепторов, локализующихся как в периферических органах, так и в центральной нервной системе. Высокая концентрация 5-НТг и 5-НТ3-рецепторов обнаружена в гладкой мускулатуре и слизистой оболочке желудочно- кишечного тракта; 5-НТ2-рецепторов — в гладких мышцах стенок кровеносных сосудов, в бронхах и тромбоцитах; 5-НТ3-ре- цепторов — в периферических тканях и в центральной нервной системе. Эндогенный и экзогенный (синтетический) серотонин вызывает сокращение гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, желудочно-кишечного тракта и бронхов, повышение артериального давления, явления воспаления (отек тканей и др.), активацию свертывания крови. Прикладными (фармакологическими) результатами открытия и изучения серотонина явилось применение самого серотонина и его аналогов в качестве лекарственных средств и создание разных эффективных антисеротониновых препаратов (см. схему на с. 123). Большую роль сыграло изучение значения серотонина в нейрохимических механизмах действия нейролептических препаратов и, особенно, антидепрессантов (см. с. 115). Сам серотонин получил ограниченное применение в качестве антигеморрагического средства. Его синтетическое производное — мексамин — используется в качестве средства защиты от лучевых поражений (главным образом за счет сужения сосудов в радиочувствительных органах — селезенке, костном мозге). Агонистом серотониновых рецепторов является индопан, производное триптамина, боковая цепь которого аналогична боковой цепи фенамина. Препарат оказывает психостимулирующее и антидепрессивное действие. Эндогенным соединением, близким по структуре к серотонину, является мелатонин, который образуется в эпифизе (шишковидной железе мозга) и рассматривается как гормон, участвующий в синхронизации сна и других физиологических процессах. Синтетический (экзогенный) мелатонин по фармакологическим свойствам имеет сходство с серотонином и мексамином, но оказывает менее выраженное периферическое (сосудосуживающее) действие. В экспериментальных условиях (на животных) он проявляет умеренный седативный эффект и усиливает действие снотворных средств. В последнее время делаются попытки использования мелатонина у людей главным образом для «синхронизации» сна при его нарушениях. Вопрос об эффективности препарата, показаниях к применению, противопоказаниях, возможных побочных явлениях находится, однако, еще в стадии изучения. Недавно созданный агонист серотониновых 5-НТгрецепторов суматриптан (1989) применяется для купирования приступов мигрени. Созданный в 1981 году антигипертензивный препарат кетансе- рин является блокатором серотониновых 5-НТ2-рецепторов. Большой интерес вызвали синтезированные в последнее время (1989) блокаторы серотониновых 5-НТ3-рецепторов препараты ондансетрон (латран), трописетрон и др. Через эти рецепторы, плотно локализованные в тригерных зонах рвотного центра мозга, реализуются тошнота и рвота, обусловленные поступлением в организм химических соединений, особенно противоопухолевых препаратов. Ондансетрон, трописетрон и их аналоги нашли широкое применение для профилактики и терапии этих осложнений при химио- и лучевой терапии онкологических заболеваний. В целом открытие и изучение серотонина внесли крупный вклад в прогресс фармакологии. К 1952 году относится начало применения в качестве противотуберкулезного препарата изониазида (гидразида изоникотиновой кислоты). Его синтезу предшествовало сделанное в 1948 году наблюдение, что никотинамид тормозит размножение туберкулезной палочки. Изониазид проявил высокую туберкулостатическую активность и стал одним из основных противотуберкулезных препаратов. В настоящее время группа противотуберкулезных препаратов представлена большим количеством созданных в 50—60-х годах Серотонинергические и антисеротонинергические вещества Блокаторы 5-НТ3-рецепторов (противорвотные средства) Од I СНз ОНДАНСЕТРОН н Блокатор 5-НТгрецепторов ?н^)y-c-Q, —Ofe-CHf КЕТАНСЕРИН (антигипертензивное средство) антибиотиков (стрептомицины, рифампицин, циклосерин, фло- римицин и др.) и синтетических лекарственных средств разных химических групп (этамбутол, пиразинамид, этионамид, протио- намид, натрия пара-аминосалицилат и др.) (XXXVI). Структура некоторых синтетических противотуберкулезных препаратов Изониазиц Этионамид Протиоиамид Пиразинамид Натрия пара-аминосалицилат Начиная с 50—60-х годов стали уделять большое внимание созданию синтетических противоглистных препаратов (антигель- минтиков). Ранее для этой цели в основном применялись средства растительного происхождения — экстракт мужского папоротника, цветки цитварной полыни, цветки пижмы, семена тыквы и др. Широкое применение имел сантонин — лактон, выделяемый из семян (цветков) цитварной полыни. Применяли также хеноподие- вое масло, серу и другие средства. Из синтетических средств в 60-х годах широкое применение получил гексилрезорцин. Некоторые из применявшихся средств обладали выраженной антигельминтной активностью. Сантонин весьма эффективен при аскаридозе, экстракт мужского папоротника — при тениидозах (инвазии бычьими и свиными цепнями) и других гельминтозах. Гексилрезорцин эффективен при аскаридозе, трихоцефалезе, анкилостомидозе. Хеноподиевое масло содержит в больших количествах (более 50%) аскаридол, эффективный при аскаридозе и т. д. Однако эти средства высокотоксичны, вызывают целый ряд побочных эффектов. В связи с появлением новых эффективных и менее токсичных препаратов из номенклатуры лекарственных средств постепенно были исключены хеноподиевое масло, сантонин, четыреххлористый углерод, экстракт мужского папоротника, гексилрезорцин. Некоторые другие устаревшие препараты (очищенная сера, цветки цитварной полыни и др.) имеют лишь ограниченное применение. В 50-х годах широкое применение в качестве противоглистных средств стали получать соли пиперазина (адипинат, цитрат, мале- ат), эффективные при лечении аскаридоза и энтеробиоза и малотоксичные. В настоящее время в число антигельминтных средств входит целый ряд синтетических препаратов разных химических групп: а) для лечения нематодозов: соли пиперазина (главным образом адипинат), нафтамон, дифезил, мебендазол, медамин, пирантел, пирвиний (памоат); б) для лечения цестодозов: фенасал. Новым высокоэффективным средством для лечения трема- тодозов и шистозоматозов является празиквантель. Ограниченное применение продолжают иметь аминоакрихин (при цестодозах), дитразина цитрат (при филириадозах) и некоторые другие средства (цветки полыни, пижмы и др.). К 50-м годам относятся открытие и синтез первых сульфаниламидных пероральных гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины, см. с. 72) и «тиазидовых» диуретиков (см. с. 73, 74). В 50-х годах в медицинскую практику вошла новая группа препаратов для ингаляционного наркоза — фторированные углеводороды, основным представителем которых стал флуотан (фторотан). Соединения этой группы были синтезированы для технических целей, но в процессе их изучения обнаружилось их сильное общенаркотическое действие. Оказалось, что по сравнению с применявшимися до этого времени ингаляционными средствами для наркоза они обладают рядом преимуществ: лучшей управляемостью глубиной наркоза, меньшими побочными явлениями; кроме того, фторотон в смеси с кислородом и закисью азота не взрывоопасен. Как известно, пары применяемого до сих пор для наркоза этилового эфира взрывоопасны, особенно взрывоопасен применявшийся в прошлом циклопропан. Фторотан быстро нашел применение в анестезиологии. В настоящее время применение имеют также некоторые другие фторированные углеводороды (метоксифлуран, энфлуран и др.), однако основным препаратом этой группы остается фторотан. К 50-м годам относится также ряд других важных фармакологических событий: 1950 г. — Синтез бутадиона, одного из первых нестероид ных противовоспалительных препаратов. Создание первых анаболических гормонов. Установление структур гепарина и адренокортикотропного гормона (АКТГ) 1951 г. — Осуществление полного синтеза стероидного ядра 1952 г. — Открытие антилейкемического действия меркап- топурина ? ,1953 г. — Синтез окситоцина, кортизона и гидрокортизона 1955 г. — Установление структуры инсулина. Синтез и применение анорексигенного препарата прелю- . дина 1957 г. — Синтез альдостерона 1958 г. — Синтез пенициллина